FDA警告信：韩国Dasan E&T

孙艳红

翻译：JULIA  来源：Julia法规翻译
美国FDA于2017年1月23-26日检查了你们位于韩国京畿道的生产场所Dasan E&T Co., Ltd., Inc。
本警告信总结了药品生产严重违反CGMP的行为。参见21CFR第210和211部分。

由于你们的药品生产、加工、包装或保存的方法、场所或控制不符合CGMP要求，你们的药品根据FDCA的501(a)(2)(B)以及21 U.S.C. 351(a)(2)(B)被认为是掺假药品。

我们详细审核了你们公司2017年2月16日的回复。

检查期间，我们的调查人员发现的具体问题包括但不仅限于以下：

你公司未在放行每批药品之前经由适当的化验室检测确定其符合该药品的最终质量标准，包括每种活性成分的鉴别和剂量（21 CFR211.165(a)）。

你们放行了你们的XX药品，包括XX膏（批号YY），但没有检测所有活性成分的鉴别和剂量。你们还放行了你们的药品，包括XX，但没有测试其符合既定的XX水平。

你们的回复中声称你们“会在最终产品测试中检测……标识成份和XX含量”。你们还提供了你们公司的程序。

你们的回复是不充分的，因为你们所提交的程序缺乏具体的详细信息，例如完整的检测属性清单和用于检测所有批次时使用的方法。

在回复此函时，请提交以下内容：

• 一份用于批放行前分析每种药品每个批次的QC检测方法和质量标准，包括化学和微生物质量属性。
• 一份你们当前用作稳定性计划一部分的所有QC检测和质量标准清单（化学和微生物）
• 一份执行留样检测的行动计划和时间表，以确定所有销售至美国仍在效期内的药品的活性成分鉴别和剂量以及XX含量。如果此检测发现药品质量不符合标准要求，请提交你们所拟的纠正措施，如通知客户和召回药品。
  
  

你公司未能建立包括科学合理且适当规格、标准、取样计划和检测方法的化验室控制，用以确保药品组份、药品容器、密闭器、中间体、标签和药品符合适当的鉴别、剂量、质量和纯度标准（21 CFR211.160(b)）。

你们未能证明微生物限度检测方法适合于检出你们XX药品中出现的微生物。方法适用性测试是用以证明药品不会抑制微生物生长和检出。

你们的回复中声称你们会实施适用性测试。你们的回复是不充分的，因为你们没有提供足够详细的纠正措施和证据。

在回复此函时，请提供以下信息：

• 完成你们每个产品方法适用性测试的方案和时间表。如果此测试显示出方法有缺陷，则请提交你们的CAPA计划。
• 一份全面的化验室控制充分性审核，包括程序、规范、检测、和员工资质。
  
  

你们公司未能建立书面生产和工艺控制程序，以确保你们生产的药品具备其既定鉴别、剂量、质量和纯度（21 CFR211.100(a)）。

生产工艺控制不良

你们没有验证用于生产你们的XX药品的工艺。你们没有实施工艺性能确认研究，也没有持续计划监测工艺控制以确保适当的生产操作和一致的药品质量。参见FDA指南文件“工艺验证：通则和规范”。

XX系统控制不充分

你们也没有对XX系统进行性能确认研究以评估你们是否能够有效维护、消毒、监测和控制系统以确保其持续生产出符合XXUSP各论标准以及适当微生物限度的XX产品。你们在你们的药品XX中使用了此未经验证的系统作为一个部件。

此外，你们对此系统生产的XX缺乏足够的检测。药用XX必须适合其既定用途，采用足够的频率进行充分的检测以确保持续符合适当的化学和微生物属性。

你们的回复中声明你们会验证你们的XX系统。你们的回复是不充分的，因为你们没有提交足够详细的纠正措施和证据。

在回复此函时，请提交行动计划和详细的时间表：

• 你的XX药品的工艺性能确认时间表，以及你们日常监测批内和批间差异的方法的详细总结。
• 详细的验证、维护、控制和监测你的XX系统的程序。
• 一份彻底的评估，确定用以检测你们系统所生产的XX检测用微生物分析方法的不足。在其中包括一份全面补救计划，以及将用于检测的适当的分析方法。
  
  

你们公司未能对每批组分进行足够的检测（21 CFR 211.84(d)(1)），证明其符合适当的质量标准，包括至少一个鉴定测试。

你们公司在质量部分放行甘油原料用于药品生产之前未对甘油进行分析。甘油是你们生产的多个药品中使用的一个成分。你们公司未检测每个批次以确定是否含有二甘醇（DEG）或乙二醇（EG）。DEG对药品的污染曾导致全球多起患者致命毒害事件。

你们的回复中声称你们会依据USP的甘油标准执行DEG和EG限度检测。

你们的回复是不充分的。你们没有说明你们公司是否检查了你们销售往美国的所有药品的所有批次中的DEG和EG。

在回复此函时，请提交更新后的对所有批次甘油均执行DEG和EG检测的文件。还请提交一份详细的风险评估，对销往美国市场仍在效期内且含有甘油的药品进行评估。此外，应对所有批次的留样检测其中DEG和EG。

参见FDA指南文件“甘油中DG检测”以帮助你们在生产含有甘油药品时符合CGMP要求。

其它回复不充分

你们在回复中提交了大量的不充分的程序。这些程序全都没有足够的文件控制和监管。例如，程序缺乏日期、版本控制编号和质量部门审核和批准证据。你们公司应全面评估你们的文件控制体系以及书面程序的充分性。

在回复此函时，请总结你们的评估情况，描述你们确保你们的系统和程序能保证CGMP符合性的管理步骤。

CGMP顾问建议

基于我们所发现的你们公司的违规情况，我们强烈建议你们聘请顾问，顾问应符合21 CFR 211.34要求。帮助你们公司符合CGMP要求。聘请顾问并不能免除你们公司符合CGMP的义务。你们公司的高层管理人员仍负有全面解决所有缺陷以及确保持续CGMP符合性的责任。

结论

在此函中所引用的偏差并不是全部。你们有责任对这些偏差进行调查，确定原因，防止其再次发生，防止其它偏差的发生。

在贵公司未能完成所有偏差纠正并且由我们确认你们符合CGMP之前，FDA可能会搁置所有将你公司列为药品生产的新申报和增补申报的批准。

未能纠正这些偏差可能还会导致FDA依据FDCA第801(a)(3)条和21 U.S.C.381(a)(3)拒绝接受在上述地址生产的产品进入美国。

在收到此函后，请在15个工作日内回复至本办公室。在回复中说明自从检查后，你们做了哪些工作来纠正你们的偏差，防止其再次发生。如果不能在15个工作日内完成纠正措施，说明延迟的原因以及完成计划。

请将你们的电子回复发送至上述邮箱或者以下邮箱。

syhorchid

嘿嘿，掺假药品！