制剂生产经验汇总（转帖）

宋丹阳

发现一个很好的内容，转给网友们学习一下：

小针灌封中安瓿出现的一些问题原因以及解决方法：
1　灌封后安瓿外观质量问题
  1.1　扁头
  原因：预热火焰与拉丝火焰均太小；压安瓿轴承转动不灵活或压力太小；个别安瓿壁太厚。
  解决方法：加强前后两组火焰火力；更换新轴承或调整安瓿压架内弹簧，加强压力，使安瓿能正常转动，形成拉丝；清除不合格安瓿。
  1.2　尖头
  原因：拉丝火焰太小；安瓿拉丝后回火时间太短；拉丝夹底端高于火焰水平中心线距离太大；个别安瓿壁太厚。
  解决方法：加强拉丝火焰强度；调节控制火头凸轮，延长回火时间；调节拉丝夹底端稍高于火焰水平中心线1 mm左右的距离(机械正常位置)；清除不合格安瓿。
  1.3　泡头
  原因：拉丝火焰太强；安瓿拉丝后回火时间过 长；拉丝夹底部稍低于火焰水平中心线，虽能熔封但易形成小泡头。
  解决方法：减弱拉丝火焰强度；缩短拉丝后安瓿的回火时间；调节拉丝夹与火焰水平中心线到正常距离。
  1.4　瘪头
  原因：安瓿在 拉丝过程中先形成泡头后冷却收缩所致；加热火焰过小不能烤干安瓿壁上的一些微小水汽，这些低温水汽使新形成的安瓿顶部圆弧受冷收缩而形成瘪头。
  解决方法：按解决泡头的方法进行处理；加 强加热火焰，使安瓿颈部全面受热，使微小水汽尽早挥发。
  1.5　断头
  原因：机械原因；过度泡头；过度瘪头。
  解决方法：调整拉丝夹与火焰水平中心线到正常距离；按泡头和瘪头方法进行处理。
2　安瓿焦头
　　原因：针头位置不正；针头在退出安瓿时，针头余滴粘到颈壁上；针头进入安瓿内位置太深或太浅，导致灌药时药液溅到或反喷到颈壁上；针头灌药时行程不正确。
  解决或改进方法：调整针头固定螺栓，使针头在灌药时处于安瓿口正中央位置；在进药管路上并连一缓冲球，一端用八通与药管连接，另一端封闭，球内存2/3体积药液，或在进药管路上夹一可调夹，对进药量进行控制，从而可避免针头余滴现象；针头最尖端改成三孔或两孔出药并在灌药时伸至安瓿曲颈下1～2 mm即可。用此方法，既克服灌药时药液四溅，又可减少针头余滴现象；调整灌药凸轮，在针头伸到安瓿曲颈处开始灌注，在针头提起前停止灌注，避免针头在运动过程中药液对颈壁的粘附。
  另外的处理方法就是利用变频器把速度调慢，适应于浓度较高或粘性大的药液。
3　装量问题
　　常见问题：装量不稳定，且调整装量螺母也不起作用。
  产生原因：灌药器蕊与外套不严密；弹簧弹力不均匀；灌药器在套筒内不固定。
  解决方法：更换配套且严密的灌药器；更换新弹簧；在灌药器与套筒接触处加垫圈或包上胶布，使灌药器在套筒内固定；经常检查调整装量螺母是否松动，并及时清除螺母底部杂物。

宋丹阳

裂片原因及解决方法
1、压力过大或车速过快，空气来不及跑出，易引起裂片。调节压力、减慢车速即可。
2、冲模不合格，当调节冲模。
3、药物本身弹性大，全粉末片及半浸膏片或含纤维性药物等。可考虑将纤维性药物经提取等制成浸膏或流浸膏用于制粒，也可在制粒时加入糖粉或淀粉浆趁热使用。
4、颗粒直径大小差异过大，或细粉过多。
5、制粒时黏合剂或润湿剂选择不当或用量不足。
6、颗粒含水量过低，浸膏颗粒或含结晶水的药物失去结晶水引起裂片，可加入少量稀乙醇。

宋丹阳

大输液生产过程影响澄明度的因素本人认为主要以下六方面：
1 生产工艺用水
2 原、辅物料
3 输液瓶，胶塞
4 容器具及管道
5 过滤及灌装
6 空气净化系统

宋丹阳

一、胶囊剂

　　(1)溶出度不合格 其原因主要是原料或辅料生产厂商工艺的变异，改变原料或辅料供应商后影响原处方的溶出度。应稳定原、辅料供应商。变更原、辅料后，应进行工艺验证。

　　(2)装量差异超限 引起装量差异不合格原因为颗粒流动性差，颗粒精细不均匀。应保持颗粒粗细较为均匀，减少细粉，增加流动性。加强颗粒填充过程中的称量检查，可每15分钟称量一次。

　　(3)吸潮 导致水分不合格。降低胶囊填充、存放间的湿度，某些吸湿性较强的品种使用铝塑包装后，在湿度较大的环境中易造成水分不合格。可改可铝-铝包装，提高气密性。

　　(4)抗生素类效价下降 抗生素类药物使用湿法制粒，干燥过程加热易引起药物效价下降，应采用干法造粒。

二、注射剂生产过程中可能发生问题的原因及解决方法

　　(1)不溶性微粒 纤维主要来自操作环境及操作人员的工作服。工作服应使用长纤维织物，清洁卫生的工具及其他辅助用具应使用无纤维脱落的长纤维织物，如真丝绸、丝光毛巾等。白点或其他微粒，产生的原因较多，可来自水、空气、也可因物料引起。瓶子未洗干净，原因有注射用水被污染而不合格；洗瓶的注射用水冲洗量不够；隧道烘箱冷却段的高效过滤器有破损。塞子未清洗干净；胶塞质量不好，有微粒脱落。安瓿灌封产生碎玻璃。万级洁净区的高效过滤器损坏，使洁净区未达到洁净要求。

　　(2)热原检查不合格的原因 ①瓶子和塞子的灭菌温度或时间不够，因此灭菌设备应定期验证，一般每年一次。发现异常应立即检查、验证。②注射用水放置时间过长。注射用水贮存时间不宜超过12h，且需在80℃以上保温或65℃以上循环。③生产环境未能达到生产要求。应定期监测无菌室的尘埃粒子及沉降菌。

　　(3)无菌检查不合格 产生原因及解决办法基本同热原不合格。

　　(4)装量不合格

　　①粉针。国内大多采用螺杆式分装机，该机使用较平稳，收率较高。装量不合格原因主要有：药粉粘满计量螺杆，需清除计量螺杆上的药粉；控制装量的弹簧达到疲劳极限，应更换之。此外还有两个螺杆分装头未能调到同步一致，两个料斗内药粉的量有差异，药粉太细或太粗，流动性差。

　　②水针剂。采用LSAG型拉丝灌装装量不准的原因主要是推杆螺母及支点拼紧螺母松动，唧筒套弹簧不能复位，灌液管路系统中单向玻璃阀及玻璃唧筒漏气，解决问题的方法，松的旋紧，不能用的更换，采用蠕动泵输灌药液装量比活塞式灌装准确。

　　③输液。装量不准的原因主要有高位槽液位变化，转速不稳定，药液洒漏瓶外。对应处理方法是使液位保持稳定，稳定电压，校正漏斗嘴及调整拨轮。

　　(5)焦头 药液溅滴于安瓿颈丝内壁，熔封时在高温下炭化造成焦头，主要是由于针头出液太快或太慢和针头缩水不良引起，解决方法：前者，调节灌凸轮，后者，调节灌液管路中缓冲气泡的气囊容积。安瓿颈丝粗细不匀，压药液动作与针头行程配合不好，也会造成焦头，可采用相应措施加以克服。

宋丹阳

一、 质量问题

　　制剂生产过程由于种种原因造成制剂的质量不合格，尤其是在片剂生产中，造成片剂质量问题的因素更多。现仅对片剂、胶囊剂及注射剂生产中可能产生质量问题的原因及解决方法作介绍。

　　（一） 片剂生产过程中可能发生问题的分析及解决方法

　　1. 松片

　　片剂压成后，硬度不够，表面有麻孔，用手指轻轻加压即碎裂，原因分析及解决方法：

　　①药物粉碎细度不够、纤维性或富有弹性药物或油类成分含量较多而混合不均匀。可将药物粉碎过100目筛、选用黏性较强的黏合剂、适当增加压片机的压力、增加油类药物吸收剂充分混匀等方法加以克服。

　　②黏合剂或润湿剂用量不足或选择不当，使颗粒质地疏松或颗粒粗细分布不匀，粗粒与细粒分层。可选用适当黏合剂或增加用量、改进制粒工艺、多搅拌软材、混均颗粒等方法加以克服。

　　③颗粒含水量太少，过分干燥的颗粒具有较大的弹性、含有结晶水的药物在颗粒干燥过程中失去较多的结晶水，使颗粒松脆，容易松裂片。故在制粒时，按不同品种应控制颗粒的含水量。如制成的颗粒太干时，可喷入适量稀乙醇（50%―60%），混匀后压片。

　　④药物本身的性质。密度大压出的片剂虽有一定的硬度，但经不起碰撞和震摇。如次硝酸铋片、苏打片等往往易产生松片现象；密度小，流动性差，可压性差，重新制粒。

　　⑤颗粒的流动性差，填入模孔的颗粒不均匀。

　　⑥有较大块或颗粒、碎片堵塞刮粒器及下料口，影响填充量。

　　⑦压片机械的因素。压力过小，多冲压片机冲头长短不齐，车速过快或加料斗中颗粒时多时少。可调节压力、检查冲模是否配套完整、调整车速、勤加颗粒使料斗内保持一定的存量等方法克服。

　　2.裂片

　　片剂受到震动或经放置时，有从腰间裂开的称为腰裂；从顶部裂开的称为顶裂，腰裂和顶裂总称为裂片，原因分析及解决方法：

　　①药物本身弹性较强、纤维性药物或因含油类成分较多。可加入糖粉以减少纤维弹性，加强黏合作用或增加油类药物的吸收剂，充分混匀后压片。

　　②黏合剂或润湿剂不当或用量不够，颗粒在压片时粘着力差。

　　③颗粒太干、含结晶水药物失去过多造成裂片，解决方法与松片相同。

　　④有些结晶型药物，未经过充分的粉碎。可将此类药物充分粉碎后制粒。

　　⑤细粉过多、润滑剂过量引起的裂片，粉末中部分空气不能及时逸出而被压在片剂内，当解除压力后，片剂内部空气膨胀造成裂片，可筛去部分细粉与适当减少润滑剂用量加以克服。

　　⑥压片机压力过大，反弹力大而裂片；车速过快或冲模不符合要求，冲头有长短，中部磨损，其中部大于上下部或冲头向内卷边，均可使片剂顶出时造成裂片。可调节压力与车速，改进冲模配套，及时检查调换。

⑦压片室室温低、湿度低，易造成裂片，特别是黏性差的药物容易产生。调节空调系统可以解决。

　　3.粘冲与吊冲

　　压片时片剂表面细粉被冲头和冲模黏附，致使片面不光、不平有凹痕，刻字冲头更容易发生粘冲现象。吊冲边的边缘粗糙有纹路，原因及解决方法：

　　①颗粒含水量过多、含有引湿性易受潮的药物、操作室温度与湿度过高易产生粘冲。应注意适当干燥、降低操作室温度、湿度，避免引湿性药物受潮等。

　　②润滑剂用量过少或混合不匀、细粉过多。应适当增加润滑剂用量或充分混合，解决粘冲问题。

　　③冲头表面不干净，有防锈油或润滑油、新冲模表面粗糙或刻字太深有棱角。可将冲头擦净、调换不合规格的冲模或用微量液状石蜡擦在刻字冲头表面使字面润滑。此外，如为机械发热而造成粘冲时应检查原因，检修设备。

　　④冲头与冲模配合过紧造成吊冲。应加强冲模配套检查，防止吊冲。

　　4.片重差异超限

　　指片重差异超过药典规定的限度，造成原因及解决方法：

　　①颗粒粗细分布不匀，压片时颗粒流速不同，致使填入模孔内的颗粒粗细不均匀，如粗颗粒量多则片轻，细颗粒多则片重。应将颗粒混匀或筛去过多细粉。如不能解决时，则应重新制粒。

　　②如有细粉粘附冲头而造成吊冲时可使片重差异幅度较大，此时下冲转动不灵活，应及时检查，拆下冲模，擦净下冲与模孔即可解决。

　　③颗粒流动性不好，流入模孔的颗粒量时多时少，引起片重差异过大而超限，应重新制粒或加入适宜的助流剂如微粉硅胶等，改善颗粒流动性。

　　④加料斗被堵塞，此种现象常发生于黏性或引湿性较强的药物。应疏通加料斗、保持压片环境干燥，并适当加入助流剂解决。

　　⑤冲头与模孔吻合性不好，例如下冲外周与模孔壁之间漏下较多药粉，致使下冲发生“涩冲”现象，造成物料填充不足，对此应更换冲头、模圈。

　　⑥车速过快，填充量不足。

　　⑦先下冲长短不一，造成填料不一。

　　⑧分配器未安装到位，造成填料不一。

　　5.崩解延缓

　　指片剂不能在规定时限内完成崩解影响药物的溶出、吸收和发挥药效。产生原因和解决方法如下：

　　（1）片剂孔隙状态的影响 水分的透入是片剂崩解的首要条件，而水分透入的快慢与片剂内部具有很多孔隙状态有关。尽管片剂的外观为一压实的片状物，但实际上它却是一个多孔体，在其内部具有很多孔隙并互相联接而构成一种毛细管的网络，它们曲折回转、互相交错，有封闭型的也有开放型的。水分正是通过这些孔隙而进入到片剂内部的，其规律可用下述的毛细管理论加以说明：

　　L2=Rγcosθ/2η•t

　　上式即为液体在毛细管中流动的规律，式中L为液体透入毛细管的距离，θ为液体与毛细管壁的接触角，R为毛细管的孔径，γ为液体的表面张力，η为液体的黏度，t为时间。由于一般的崩解介质为水或人工胃液，其黏度变化不大，所以影响崩解介质（水分）透入片剂的四个主要因素是毛细管数量（孔隙率）、毛细管孔径（孔隙径R）、液体的表面张力γ和接触角θ。影响这四个因素的情况有：

宋丹阳

无菌制剂生产中常见的几个问题
　　无菌制剂的生产，尤其是不可最终灭菌的无菌制剂，如冻干粉针剂、粉针剂，其无菌的关键就在于生产全过程的控制。这个过程不仅仅是生产过程的始与终，还包括生产之前的准备阶段及生产之后的整理、维护阶段。在实际生产中，我们常遇到下面这样几个问题。

　　1.无菌保护

　　药品生产质量规范附录中“无菌药品”第8条：直接接触药品的包装材料、设备和其它物品的清洗、干燥灭菌到使用时间间隔应有规定第10条物料容器、设备或其它物品需进入无菌作业区时应经过消毒或灭菌处理。在实际生产中，由于工艺衔接或灭菌柜容积的限制很多时候灭菌之后的物品都不是立即投入生产使用。那么在放置的这个时间段就有个无菌保护问题，无菌保护是为了避免灭菌后的物品在使用之前被污染。

　　通常的做法是对体积较小的物品放置于带盖容器中一起灭菌。灭菌时注意打开容器上盖，这样做的目的一是使容器内的被灭菌物品能够均匀受热以达到灭菌所要求的条件;二是避免容器在灭菌开始的脉动过程被挤压变形。灭菌结束时要及时将容器加盖放置于百级洁净区域备用。对于带有快接接口的物品可在灭菌结束后及时加封不锈钢盲板，以使腔体内保持无菌密闭环境。对于体积较大的物品如胶塞出料斗可在灭菌之后放置于百级层流下进行无菌保护。

　　2.生产环境的沽净度监控

　　最终不可灭菌的无菌药品，由于其生产的最终成品不做灭菌处理，其主要工序需处于高级别洁净室中，这就需定期对无菌制剂的生产环境进行测试监控。洁净室洁净度包括悬浮粒子和微生物两个方面，因此洁净度的测定主要进行尘埃粒子数和微生物数的测定。

　　通常尘埃粒子数的测定方法采用自动粒子计数法，如果是顶送风的层流空气净化系统，在离地面0.7～1米处设置监测点即可。

　　微生物的测定有浮游菌和沉降菌两种测定方法，恒因浮游菌测定需有专门的采样器、真空抽气泵等设备，采用的浮游菌采样器必须要有流量计和定时器等装置，其操作较为复杂。因此，沉降菌的测定被多数企业所选用。沉降菌是用暴露法收集降落在培养皿中的活性生物性粒子然后加以培养繁殖后计数得到的。静态监测时培养皿应布置在有代表性的地方和气流扰动最小的地方动态监测时可在生产关键控制点放置培养皿，培养皿暴露时间应不低于30分钟。

　　3.洁净室的消毒措施

　　不能认为进入洁净室的空气无菌了，室内各种表面就不沾污细菌了。其实不然，由于药品生产时，在洁净室地面、墙面、天花、设备运行、人员操作及人体衣服都可能产生尘粒而滋生细菌，并有可能有活微生物粒子存在，当温湿度合适时，细菌即在这些表面繁殖并不时被气流吹散到空中。因此洁净室每天必须有足够时间用于清洁、消毒。

　　对环境空气灭菌的传统做法是采用气体熏燕，而通常最常用的消毒液品种是甲醛熏蒸。按洁净室空间体积，以10g/立方米的比例计算出所需甲醛的量然后加热使其成为气体。在相对湿度65%以上、温度在24～40℃时，甲醛气体的消毒效果最好。但因甲醛气体较为刺激，对人体有一定危害，同时熏燕过后因过多甲醛聚合而析出的白色粉末会附着在墙面及设备表面，又增加了清洁工作量。因此对环境空气灭菌采用最多的方法还是奥氧灭菌。采用奥氧灭菌的主要优点是由于臭氧的最终分解物是氧，无有害残留成本较低，对整个空间都有灭菌作用它不但对各种细菌有极强的杀灭能力，对雄菌的杀灭也很有效。生产臭氧的原料主要是空气和电能，一般通过高频臭氧发生器来获得。因其原料易得，因此被越来越多的生产企业所选用。

　　4.消毒剂的选择

　　理想的消毒剂应能广谱地杀灭微生物对人体无毒、无刺激对设备无腐蚀、无污染作用迅速、具有稳定性有洗涤作用、不因有机物的存在而失去活性价廉易购。但每种消毒剂都有优点和一定的局限性，应选择几种消毒剂结合使用以最低成本获得最大效果。

　　作者所在生产企业在日常生产中75%乙醇的使用率较高，但因其具有挥发性而产生较刺激的气味，而且用于环氧树脂地面的消毒会使其变色，一般都是作为设备表面的清洁和生产操作中对戴有无菌橡胶手套的手的定时消毒。

　　煤酚皂因其气味较重并且色泽较深，一般用于与其它消毒液品种替换液封地漏。

　　新洁尔灭和洗必泰在按比例配制成一定浓度的消毒液后，因其无色和极轻微的气味为一线生产操作人员所广泛使用。可用作更衣室的手消毒，还可用于墙壁、天花、地面、设备的清洁及液封地漏。

　　5.清洁抹布的选用

　　无菌制剂生产环境的清洁对抹布要求较为严格既要求有吸水性同时又要求其不易脱落纤维、不易脱色。而目前抹布的材质吸水的易脱落纤维，不脱落纤维的又不吸水。我们经过多年的试用、选择，认为现在市场有售的高效能除污布和玻璃清洁布能基本满足使用要求。

　　高效能除污布以超微细纤维制造具有较强的吸水性，擦拭物品表面不留水痕且无纤维脱落，高温灭菌后不变形，不掉色，不影响使用效果。

　　玻璃清洁布因其具有独特的微细毛孔结构，表面授有天然橡胶层，能有效抹干玻璃表面的水溃，擦拭过后的玻璃表面晶莹剔透绝无纤维残留。同时也可用于直接接触药品用具的清洗。经高温灭菌后不变形、不掉色。但因其反复灭菌后较易破损，所以在使用过程中要及时检查抹布的破损情况以便及时更换。

　　以上所谈几点仅仅是实际生产中涉及到的一部分，一个合格产品的生产要从人、机、料、法、环的各个方面进行控制，严格按GMP要求规范生产操作，才能将不合格品的风险降至最小

宋丹阳

水产药物制剂生产存在的问题与对策
  据2000年不完全统计，全国专业渔药生产厂家约有 150多家，兼营渔药的厂家300多个，生产的渔药种类达 300多种，产量2.5万吨，创产值3亿多元。所生产的种类包括环境改良剂、消毒剂、抗微生物制剂、杀虫剂、中草药和生物制剂等数百种。
　　一、我国渔药生产中的剂型概况

　　目前，我国渔药的剂型较少，常用的剂型有粉剂、水剂和颗粒剂，此外尚有一些注射剂、片剂和微囊剂。渔药的使用形式也较单一，口服和外用(遍洒、浸浴和涂抹)是渔药的主要用药方法，在所调查的158种渔药中，各占 48.7％，注射药仅占2.6％。大多数渔药企业主要以粉剂和水剂生产为主，而根据渔药的给药特点，以粉剂的生产和临床使用最为普遍，因此，渔药生产中粉剂占了主要地位，其制剂品种亦丰富。其次，水剂在水产给药上也比较方便，如常见的一些消毒液(如福尔马林、过氧乙酸、乙酸等)、杀虫液等液体制剂。片剂由于起效慢，作用时间长，并对鱼的刺激性较小，因此，在对底质消毒和粉剂对鱼刺激性较大时，使用片剂效果较好。目前水产上微生态制剂的研究已成为无公害渔药研究的热点。微生态制剂现在还没有一个比较公认的概念，一般认为微生态制剂就是利用微生物制成的制剂，它能改善宿主的体内或体外的微生态环境，从而使宿主获益，如水产上使用的光合细菌、硝化杆菌等，现在水产上微生态制剂的使用已越来越多。其它一些剂型，如微囊制剂、胶囊剂、缓释剂、长效制剂、透皮剂、脂质体等大多还在研究和初试阶段，使用都较少。

　　二、我国渔药制剂生产中存在的问题与对策
　　1．专业渔药制剂人才缺乏，制剂工艺水平低　近20年来，药剂学发展突飞猛进，制剂不仅在数量、品种上大幅度提高，而且在质量、剂型的提高更新方面也有很大的进展。但是我国渔药药剂学发展却非常缓慢，其制剂技术多以引用或借鉴人药和兽药为主，因而造成渔药行业缺乏独立的从事渔药制剂工艺和质量控制研究的科研队伍，加之渔药教育事业才刚起步，渔药企业缺乏专业技术人才，目前从事渔药生产和管理的都是一些或远或近的相关专业技术人员，且所占比例又很小，缺少药剂学的基本理论知识，对制剂工艺研究认识模糊，有的厂家生产的粉剂就是把购买的化学原料药进行简单的分装，再加一些辅料就制成了粉剂。因此，应当加强专门从事渔药药剂学人才的培养，重视剂型的基本理论和生产技术研究，优化制剂工艺流程，提高工艺水平，从而提高渔药质量，促进我国渔药工业的发展。特别是随着渔用复方制剂的增多，如何利用制剂技术解决药物间配伍，降低渔药副作用，提高药效，这些都需要丰富的药剂学理论与技术。

　　2．渔药制剂生产不规范，制剂质量低下　目前，我国渔药制剂的质量亟待提高，除了制剂工艺水平低外，渔药生产企业在渔药生产过程中的管理距GMP的要求相距甚远，不少厂家质量意识淡薄，为了盲目追求经济效益，甚至生产假劣渔药和禁用渔药，这对我国渔药制剂生产产生了严重的不利影响。因此，渔药生产企业实施GMP，从传统管理转变为科学管理，不仅会提高企业管理水平和生产效益，而且也有利于提高渔药制剂工艺水平，促使渔药药剂学的发展。目前，不少按GMP要求进行设计、建筑、安装或技术改造的渔药生产企业已经出现。实践证明，按 GMP科学规范生产出来的渔药产品，其质量能得到充分保证。

　　3．渔药剂型单一，新制剂开发缓慢　我国渔药的剂型主要是粉剂和水剂，其中粉剂就占了渔药的85％，其它的剂型太少。由于我国渔药药剂学学科发展缓慢，缺乏专业开发的技术力量，加之有的渔药企业缺乏长远目光，在新剂型与新制剂开发方面投入不足，使得我国渔药制剂长期处于低水平重复生产状况，严重制约了我国渔药的发展。因此，当前我们应结合水生动物临床需要，借鉴人医和兽医的经验，可重点研究开发微生态制剂、胶囊剂、缓释控释制剂、长效制剂、微囊制剂和透皮剂等。

　　4．渔药专用辅料少　目前，专门用于渔药制剂生产的辅料甚少，渔药辅料主要是借用人药和兽药辅料，虽然我国渔药工业在渔药原料药方面取得了较大发展，但由于长期以来对渔药制剂及辅料等的发展顾及较少，使得渔药新剂型与新制剂的研究开发不能适应我国渔业的迅速发展。因此，我们应该根据水生动物的特点，用药的种类、性质等，有针对性地开发渔药辅料。辅料的发展也推动渔药剂型的发展。开发专门的渔药辅料，也有利于研制开发具有渔业用药特点的新剂型与新制剂，从而促进渔药制剂工艺水平的不断提高。

宋丹阳

1.   松片

片剂压成后，硬度不够，表面有麻孔，用手指轻轻加压即碎裂，原因分析及解决方法：

①药物粉碎细度不够、纤维性或富有弹性药物或油类成分含量较多而混合不均匀。可将药物粉碎过100目筛、选用黏性较强的黏合剂、适当增加压片机的压力、增加油类药物吸收剂充分混匀等方法加以克服。

②黏合剂或润湿剂用量不足或选择不当，使颗粒质地疏松或颗粒粗细分布不匀，粗粒与细粒分层。可选用适当黏合剂或增加用量、改进制粒工艺、多搅拌软材、混均颗粒等方法加以克服。

③颗粒含水量太少，过分干燥的颗粒具有较大的弹性、含有结晶水的药物在颗粒干燥过程中失去较多的结晶水，使颗粒松脆，容易松裂片。故在制粒时，按不同品种应控制颗粒的含水量。如制成的颗粒太干时，可喷入适量稀乙醇（50%―60%），混匀后压片。

④药物本身的性质。密度大压出的片剂虽有一定的硬度，但经不起碰撞和震摇。如次硝酸铋片、苏打片等往往易产生松片现象；密度小，流动性差，可压性差，重新制粒。

⑤颗粒的流动性差，填入模孔的颗粒不均匀。

⑥有较大块或颗粒、碎片堵塞刮粒器及下料口，影响填充量。

⑦压片机械的因素。压力过小，多冲压片机冲头长短不齐，车速过快或加料斗中颗粒时多时少。可调节压力、检查冲模是否配套完整、调整车速、勤加颗粒使料斗内保持一定的存量等方法克服。

2.裂片

片剂受到震动或经放置时，有从腰间裂开的称为腰裂；从顶部裂开的称为顶裂，腰裂和顶裂总称为裂片，原因分析及解决方法：

①药物本身弹性较强、纤维性药物或因含油类成分较多。可加入糖粉以减少纤维弹性，加强黏合作用或增加油类药物的吸收剂，充分混匀后压片。

②黏合剂或润湿剂不当或用量不够，颗粒在压片时粘着力差。

③颗粒太干、含结晶水药物失去过多造成裂片，解决方法与松片相同。

④有些结晶型药物，未经过充分的粉碎。可将此类药物充分粉碎后制粒。

⑤细粉过多、润滑剂过量引起的裂片，粉末中部分空气不能及时逸出而被压在片剂内，当解除压力后，片剂内部空气膨胀造成裂片，可筛去部分细粉与适当减少润滑剂用量加以克服。

⑥压片机压力过大，反弹力大而裂片；车速过快或冲模不符合要求，冲头有长短，中部磨损，其中部大于上下部或冲头向内卷边，均可使片剂顶出时造成裂片。可调节压力与车速，改进冲模配套，及时检查调换。

⑦压片室室温低、湿度低，易造成裂片，特别是黏性差的药物容易产生。调节空调系统可以解决。

3.粘冲与吊冲

压片时片剂表面细粉被冲头和冲模黏附，致使片面不光、不平有凹痕，刻字冲头更容易发生粘冲现象。吊冲边的边缘粗糙有纹路，原因及解决方法：

①颗粒含水量过多、含有引湿性易受潮的药物、操作室温度与湿度过高易产生粘冲。应注意适当干燥、降低操作室温度、湿度，避免引湿性药物受潮等。

②润滑剂用量过少或混合不匀、细粉过多。应适当增加润滑剂用量或充分混合，解决粘冲问题。

③冲头表面不干净，有防锈油或润滑油、新冲模表面粗糙或刻字太深有棱角。可将冲头擦净、调换不合规格的冲模或用微量液状石蜡擦在刻字冲头表面使字面润滑。此外，如为机械发热而造成粘冲时应检查原因，检修设备。

④冲头与冲模配合过紧造成吊冲。应加强冲模配套检查，防止吊冲。

4.片重差异超限

指片重差异超过药典规定的限度，造成原因及解决方法：

①颗粒粗细分布不匀，压片时颗粒流速不同，致使填入模孔内的颗粒粗细不均匀，如粗颗粒量多则片轻，细颗粒多则片重。应将颗粒混匀或筛去过多细粉。如不能解决时，则应重新制粒。

②如有细粉粘附冲头而造成吊冲时可使片重差异幅度较大，此时下冲转动不灵活，应及时检查，拆下冲模，擦净下冲与模孔即可解决。

③颗粒流动性不好，流入模孔的颗粒量时多时少，引起片重差异过大而超限，应重新制粒或加入适宜的助流剂如微粉硅胶等，改善颗粒流动性。

④加料斗被堵塞，此种现象常发生于黏性或引湿性较强的药物。应疏通加料斗、保持压片环境干燥，并适当加入助流剂解决。

⑤冲头与模孔吻合性不好，例如下冲外周与模孔壁之间漏下较多药粉，致使下冲发生“涩冲”现象，造成物料填充不足，对此应更换冲头、模圈。

⑥车速过快，填充量不足。

⑦先下冲长短不一，造成填料不一。

⑧分配器未安装到位，造成填料不一。

宋丹阳

5.崩解延缓

指片剂不能在规定时限内完成崩解影响药物的溶出、吸收和发挥药效。产生原因和解决方法如下：

（1）片剂孔隙状态的影响 水分的透入是片剂崩解的首要条件，而水分透入的快慢与片剂内部具有很多孔隙状态有关。尽管片剂的外观为一压实的片状物，但实际上它却是一个多孔体，在其内部具有很多孔隙并互相联接而构成一种毛细管的网络，它们曲折回转、互相交错，有封闭型的也有开放型的。水分正是通过这些孔隙而进入到片剂内部的，其规律可用下述的毛细管理论加以说明：

        L2=Rγcosθ/2η?t

上式即为液体在毛细管中流动的规律，式中L为液体透入毛细管的距离，θ为液体与毛细管壁的接触角，R为毛细管的孔径，γ为液体的表面张力，η为液体的黏度，t为时间。由于一般的崩解介质为水或人工胃液，其黏度变化不大，所以影响崩解介质（水分）透入片剂的四个主要因素是毛细管数量（孔隙率）、毛细管孔径（孔隙径R）、液体的表面张力γ和接触角θ。影响这四个因素的情况有：

①   原辅料的可压性。可压性强的原辅料被压缩时易发生塑性变形，片剂的孔隙率及孔隙径R皆较小，因而水分透入的数量和距离L都比较小，片剂的崩解较慢。实验证明，在某些片剂中加入淀粉，往往可增大其孔隙率，使片剂的吸水性显著增强，有利于片剂的快速崩解。但不能由此推断出淀粉越多越好的结论，因为淀粉过多，则可压性差，片剂难以成型。

②   颗粒的硬度。颗粒（或物料）的硬度较小时，易因受压而破碎，所以压成的片剂孔隙和孔隙径R皆较小，因而水分透入的数量和距离L也都比较小，片剂崩解亦慢；反之刚崩解较快。

③   压片力。在一般情况下，压力愈大，片剂的孔隙率及孔隙径R愈小，透入水的数量和距离L均较小，片剂崩解亦慢。因此，压片时的压力应适中，否则片剂过硬，难以崩解。但是，也有些片剂的崩解时间随压力的增大而缩短，例如，非那西丁片剂以淀粉为崩解剂，当压力较小时，片剂的孔隙率大，崩解剂吸水后有充分的膨胀余地，难以发挥出崩解的作用，而压力增大时，孔隙率较小，崩解剂吸水后有充分的膨胀余地，片剂胀裂崩解较快。

润滑剂与表面活性剂。当接触角θ大于90°时，cosθ为负值，水分不能透入到片剂的孔隙中，即片剂不能被水所湿润，所以难以崩解。这就要求药物及辅料具有较小的接触角θ，如果θ较大，例如疏水性药物阿司匹林接触角θ较大，则需加入适量的表面活性剂，改善其润湿性，降低接触角θ，使cosθ值增大，从而加快片剂的崩解。片剂中常用的疏水性润滑剂也可能严重地影响片剂的湿润性，使接触角θ增大、水分难以透入，造成崩解迟缓。例如，硬脂酸镁的接触角为121°，当它与颗粒混合时，将吸附于颗粒的表面，使片剂的疏水性显著增强，使水分不易透入，崩解变慢，尤其是硬脂酸镁的用量较大时，这种现象更为明显，如图4-14所示。同样，疏水性润滑剂与颗粒混合时间较长、混合强度较大时，颗粒表面被疏水性润滑剂覆盖得比较完全。因此片剂的孔隙壁具有较强的疏水性，使崩解时间明显延长。因此　，在生产实践中，应对润滑剂的品种、用量、混合强度、混合时间加以严格的控制，以免造成大批量的浪费。

　　　　 （2）其他辅料的影响

①   黏合剂。黏合力越大，片剂崩解时间越长。一般而言，黏合剂的黏度强弱顺序为：动物胶（如明胶）>树胶（如阿拉伯胶）>糖浆>淀粉浆。在具体的生产实践中，必须把片剂的成型与片剂的崩解综合加以考虑，选用适当的黏合剂以及适当的用量。

②   崩解剂。就目前国内现在的崩解剂品种而言，一般认为低取代羟丙基纤维素（L-HPC）和羧甲基淀粉钠CMS-Na）的崩解度能够符合药典要求的情况下，干淀粉作为崩解剂普遍应用的实际状况并不矛盾，因为在崩解度能够符合药典要求的情况下，干淀粉因价廉、易得，仍不失为一种良好的崩解剂。另外，崩解剂的加入方法不同，也会产生不同的崩解效果。

（3）　片剂贮存条件的影响　片剂经过贮存后，崩解时间往往延长，这主要和环境的温度与湿度有关，亦即片剂缓缓地吸湿，使崩解剂　无法发挥其崩解作用，片剂的崩解因此而变得比较迟缓。

6.溶出超限

片剂在规定的时间内未能溶出规定的药物，即为溶出超限或称为溶出度不合格。片剂口服后，经过崩解、溶出、吸收产生药效，其中任何一个环节发生问题都将影响药的实际疗效。未崩解的完整片剂的表面积很小，所以溶出速度慢。崩解后所形成的小颗粒很多，表面积大幅度增加，溶出过程也随之增至最大，药物的溶出速度也最快，所以，能够使崩解加快的因素，一般也能加快溶出。但是，也有不少药物的片剂虽可迅速崩解，而药物溶出却很慢，因此崩度合格并不一定能保证药物快速而完全的溶出，也就不能保证具有可靠的疗效。对于许多难溶性药物来说，这种溶出加快的幅度不会很大，尚需采取一些其他的方法来改善溶出。

（1）研磨混合物　疏水性药物单独粉碎时，随着粒径的减小，表面自由能增大，粒子易发生重新聚集的现象，粉碎的实际效率不高。与此同时，这种疏水性的药物粒径减小、比表面积增大，会使片剂的疏水性增强，不利于片剂的崩解和溶出。如果将这种疏水性的药与大量的水溶性辅料共同研磨粉碎制成混合物，则药物与辅料的粒径都可以降低到很小。又由于辅料的量多，所以在细小的药物粒子周围吸附着大量水溶性辅料的粒子，这样就可以防止细小药物粒子的相互聚集，使其稳定地存在于混合物中。当水溶性辅料溶解时，细小的药物粒子便直接暴露于溶出介质中，所以溶解（出）速度大大加快。例如，将疏水性的地高辛、氢化可的松等药物与20倍的乳糖球磨混合后干法制粒压片，溶出度大大加快。

（2）制成固体分散物　将难溶性药物制成固体分散物是改善溶出速度的有效方法，例如，用1：9的吲哚美辛与PEG6000制成的固体分散物粉碎后，加入适宜辅料压片，其溶出度呆得到很大的改善。

（3）载体吸附　将难溶性药物溶于能与小混溶的无毒溶剂（如PEG400）中，然后用硅胶一类多孔性的载体将其吸附，最后制成片剂　。由于药物以分子的状态吸附于硅胶，所以在接触到溶出介质或胃肠液时，很容易溶解，大大加快了药物的溶出速度。

宋丹阳

7.   片剂含量不均匀

所有造成片重差异过大的因素，皆可造成片剂中药物含量的不均匀，此外对于小剂量的药物来说，混合不均匀和可溶性成分的迁移是片剂含量均匀度不合格的两个主要原因。

（1）　混合不均匀　混合不均匀造成片含量不均匀的情况有以下几种。①主药量与辅料量相差悬殊时，一般不易混匀，此时应该采用等级递增稀释法进行混合或者将小量的药物先溶于适宜的溶剂中再均匀地喷洒到大量的辅料或颗粒中（一般称为溶剂分散法），以确保混合均匀；②主药粒子大小与辅料相差悬殊时，极易造成混合不匀，所以应将主药和辅料进行粉碎，使各成分的粒子都比较小并力求一致，以便混合均匀；③粒子的形态如果比较复杂或表面粗糙，则粒子间的摩擦力较小大，一旦混匀后不易再分离，而粒子的表面光滑，则易在混合后的加工过程中相互分离，难以保持其均匀的状态；④当采用溶剂分散法将小剂量药物分散于空白颗粒时，由于大颗粒的孔隙率较高，小颗粒的孔隙较低，所以吸收的药物溶液量有较大差异。在随后的加工过程中由于振动等原因，大小颗粒分层，小颗粒沉于底部，造成片重差异过大以及含量均匀度不合格。

（2）可溶性成分在颗粒之间的迁移　这是造成片剂含量不均匀的重要原因之一。为了便于理解，现以颗粒内部的可溶性成分迁移为例，介绍迁移的过程：在干燥前，水分均匀地分布于湿粒中，在干燥过程中，颗粒表面的水分发生气化，使颗粒内外形成了温度差，因而，颗粒内部的水分向外表面扩散时，这种水溶性成分也被转移到颗粒的外表面，这就是所谓的迁移过程。在干燥结束后，水溶性成分就集中在颗粒的外表面，造成颗粒内外含量不均。当片剂中含有可溶性色素时，这种现象表现得最为直观，湿混时虽已将色素及其他成分混合均匀，但颗粒干燥后，大部分色素已迁移到颗粒的外表面，内部的颜色很淡，压成片剂后，片剂表面形成很多“色斑”。为了防止“色斑”出现，最根本的办法是选用不溶性色素，例如使用色淀（即将色素吸附于吸附剂上再加到片剂中）。上述这种颗粒内部的可溶性成分迁移，在通常的干燥方法中是很难避免的，而采用微波加热干燥时，由于颗粒内外受热均匀一致，可使这种迁移减少到最小的程度。

　颗粒内部的可溶性成分迁移所造成的主要问题是片剂上产生色斑或花斑，对片剂的含量均匀度影响不大，但是，发生在颗粒之间的可溶性成分迁移，将大大影响片剂的含量均匀度，尤其是采用箱式干燥时，这种现象最为明显。颗粒在盘中铺成薄层，底部颗粒中的水分将向上扩散到上层颗粒的表面进行气化，这就将底层颗粒中的可溶性成分迁移到上层颗粒之中，使上层颗粒中的可溶性成分含量增大。当使用这种上层含药量大、下层含药量小析颗粒压片时，必然造成片剂的含量不均匀。因此当采用箱式干燥时，应经常翻动颗粒，以减少颗粒间的迁移，但这样做仍不能防止颗粒内部的迁移。

采用流化（床）干燥法时由于湿颗粒各自处于流化运动状态，并不相互紧密接触，所以一般不会发生颗粒间的可溶性成分迁移，有利于提高片剂的含量均匀度，但仍有可能出现色斑或花斑，因为颗粒内部的迁移仍是不可避免的。另外，采用流化干燥法时还应注意由于颗粒处于不断的运动状态，颗粒与颗粒之间有较大的摩擦、撞击等作用，会使细粉增加，而颗粒表面往往水溶性成分较高，所以这些被磨下的细粉中的药物（水溶性）成分含量也较高，不能轻易地弃去，也可在投料时就把这种损耗加以考虑，以防止片剂中药物的含量偏低。

8.   花斑与印斑

片剂表面有色泽深浅不同的斑点，造成外观不合格，产生原因和解决方法。

①黏合剂用量过多、颗粒过于坚硬、含糖类品种中糖粉熔化或有色片剂的颗粒因着色不匀、干湿不匀、松紧不匀或润滑剂未充分混匀，均可造成印斑。可改进制粒工艺使颗粒较松，有色片剂可采用适当方法，使着色均匀后制粒，制得的颗粒粗细均匀，松紧适宜，润滑剂应按要求先过细筛，然后与颗粒充分混匀。

②复方片剂中原辅料深浅不一，若原辅料未经磨细或充分混匀易产生花斑，制粒前应先将原料磨细，颗粒应混匀才能压片，若压片时发现花斑应返工处理。

③因压片时油污由上冲落入颗粒中产生油斑，需清除油污，并在上冲套上橡皮

宋丹阳

(二)片剂包衣过程中可能发生的问题及解决方法

糖衣片包衣工序复杂，时间长，易发生的问题多，如龟裂、露边、麻面、花斑等，从药剂学中能找到解决问题答案。糖衣已逐渐被薄膜衣替代，以下仅介绍薄膜包衣问题。

(1)起泡 原因是固化条件不当，干燥速度过快，应掌握成膜条件和适宜的干燥速度。

(2)皱皮 片剂表面与包衣材料理化性质影响黏附，两次包衣间加料间隔时间过短，喷液量过多。应掌握包衣材料的特性，调节间隔时间，适当降低包衣液的浓度，减少喷液量。

(3)色泽不匀 色素与薄膜衣材料未充分混匀，或包衣处方中增塑剂、色素及其他附加剂用量不当，在干燥时溶媒将可溶性的物料带到衣膜表面。可将薄膜衣材料配成稀溶液多喷几次，或将色素与薄膜衣材料先在胶体磨或球磨机中碾磨均匀、细腻后加入。调节空气和温度，减慢干燥速度。

(4)衣膜强度不够 包衣材料配比不当，衣层与药物黏合强度低，衣层厚度不够。改变衣膜配方，增加衣层厚度。

肠溶膜包衣，除上述问题外，还有：在胃部已经崩解。原因是肠溶衣材料选择或配比不当，衣层与药物黏合强度低，衣层层次不够或不均匀。应选择适宜材料掌握适当配比，增加包衣层次并包制均匀，须待测定崩解合格后进一步包衣。在肠道内不崩解而“排片”，原因是肠溶衣材料选择不当，衣层过厚，贮藏期间发生变化，与胃液渗透有关，当胃液渗入片心时，片心膨胀，待进入肠液时，肠溶衣溶解但片心只稍微膨胀而不完全崩解。可选用肠溶衣材料调整配比，掌握包衣层次，选用适当崩解剂如羧甲基淀粉代替淀粉或加入少量微晶纤维素制粒的方法予以解决。

(三)胶囊剂

(1)溶出度不合格 其原因主要是原料或辅料生产厂商工艺的变异，改变原料或辅料供应商后影响原处方的溶出度。应稳定原、辅料供应商。变更原、辅料后，应进行工艺验证。

(2)装量差异超限 引起装量差异不合格原因为颗粒流动性差，颗粒精细不均匀。应保持颗粒粗细较为均匀，减少细粉，增加流动性。加强颗粒填充过程中的称量检查，可每15分钟称量一次。

(3)吸潮 导致水分不合格。降低胶囊填充、存放间的湿度，某些吸湿性较强的品种使用铝塑包装后，在湿度较大的环境中易造成水分不合格。可改可铝-铝包装，提高气密性。

(4)抗生素类效价下降 抗生素类药物使用湿法制粒，干燥过程加热易引起药物效价下降，应采用干法造粒。

(四)注射剂生产过程中可能发生问题的原因及解决方法

(1)不溶性微粒 纤维主要来自操作环境及操作人员的工作服。工作服应使用长纤维织物，清洁卫生的工具及其他辅助用具应使用无纤维脱落的长纤维织物，如真丝绸、丝光毛巾等。白点或其他微粒，产生的原因较多，可来自水、空气、也可因物料引起。瓶子未洗干净，原因有注射用水被污染而不合格；洗瓶的注射用水冲洗量不够；隧道烘箱冷却段的高效过滤器有破损。塞子未清洗干净；胶塞质量不好，有微粒脱落。安瓿灌封产生碎玻璃。万级洁净区的高效过滤器损坏，使洁净区未达到洁净要求。

(2)热原检查不合格的原因 ①瓶子和塞子的灭菌温度或时间不够，因此灭菌设备应定期验证，一般每年一次。发现异常应立即检查、验证。②注射用水放置时间过长。注射用水贮存时间不宜超过12h，且需在80℃以上保温或65℃以上循环。③生产环境未能达到生产要求。应定期监测无菌室的尘埃粒子及沉降菌。

(3)无菌检查不合格 产生原因及解决办法基本同热原不合格。

(4)装量不合格

①粉针。国内大多采用螺杆式分装机，该机使用较平稳，收率较高。装量不合格原因主要有：药粉粘满计量螺杆，需清除计量螺杆上的药粉；控制装量的弹簧达到疲劳极限，应更换之。此外还有两个螺杆分装头未能调到同步一致，两个料斗内药粉的量有差异，药粉太细或太粗，流动性差。

②水针剂。采用LSAG型拉丝灌装装量不准的原因主要是推杆螺母及支点拼紧螺母松动，唧筒套弹簧不能复位，灌液管路系统中单向玻璃阀及玻璃唧筒漏气，解决问题的方法，松的旋紧，不能用的更换，采用蠕动泵输灌药液装量比活塞式灌装准确。

③输液。装量不准的原因主要有高位槽液位变化，转速不稳定，药液洒漏瓶外。对应处理方法是使液位保持稳定，稳定电压，校正漏斗嘴及调整拨轮。

(5)焦头 药液溅滴于安瓿颈丝内壁，熔封时在高温下炭化造成焦头，主要是由于针头出液太快或太慢和针头缩水不良引起，解决方法：前者，调节灌凸轮，后者，调节灌液管路中缓冲气泡的气囊容积。安瓿颈丝粗细不匀，压药液动作与针头行程配合不好，也会造成焦头，可采用相应措施加以克服。

宋丹阳

二、   设备故障

设备发生故障是不可避免的，但设备发生故障不但影响正常生产，而且有可能给产品质

量带来风险，因此必须将设备故障的发生降到最低限度。发生故障，应该及时维修，几种设备常见故障及处理方法见表4-14。


表4-14 几种设备常见故障处理方法

设备   故 障 记 录   产 生 原 因   处 理 方 法

高速压片机   压制同一规格药片时，压力显示值突然变得很大，机器无法正常工作   ①主压力传感器与电脑之间的连接电缆可能有断线②主压力传感器的放大器的零点发生严重漂移   ①断电并断开电脑连接的电缆，测量电桥阻值，如有开路或短路，应分段检查电缆，排除故障②调整主压力传感器的放大器

  机器跑药粉多   ①分料盘与模盘配合间隙太大②刮料器与转台的缝隙过大③中模高于转台   ①检查平台与模盘的平行度，并控制其间隙在0.04-0.06mm之内②检查调整贴紧③检查调平

  按下接通离合器按钮，转台不能旋转   ①电磁离合器断线或断电②离合器摩擦片之间的间隙过大③压片机的负荷过大④按钮及插件不良   ①测量离合器阻值和工作电压②检查、调整③检查④参照电原理图检查控制线路

全自动硬胶囊填充机   排送胶囊不能入到囊板孔中   卡囊弹簧开合时间不当，推囊爪、压囊爪位置不当   调整限位块至适当位置，调整推、压囊爪位置

  胶囊体、帽分离不良   ①真空分离器表面有异物，造成与下囊板贴合不严②底部顶杆位置不当，上、下囊板错位③囊板孔中有异物④真空管路密封不严，真空度达不到要求   ①排除废囊。清除异物②调整顶杆位置。紧固囊板③用毛刷清理④清理过滤器，检查真空系统，调节表压

  离合器过载   ①因计量模板错动，使充填杆与计量孔不对中，造成摩擦力增大，甚至卡死②因药粉黏潮造成计量模板与密封环境摩擦力增大③计量盘与密封环间隙不当④离合器力矩变小   ①松开讲师模板紧固螺钉，用调试杆调整后拧紧紧固螺钉②调整药粉黏度、干燥度③调整计量模板与密封环间隙④转动离合器螺母，增加摩擦力

拉丝灌封机   缺瓶灌液   ①电气控制线路断路②电磁铁吸力弱③顶杆螺母松动   ①更换线

宋丹阳

注：本表内容摘自《医药工业设备维护检修规程》。

表格内容 重新整理

设备   高速压片机

故障记录   压制同一规格药片时，压力显示值突然变得很大，机器无法正常工作   

产生原因   ①主压力传感器与电脑之间的连接电缆可能有断线 ②主压力传感器的放大器的零点发生严重漂移   

处理方法   ①断电并断开电脑连接的电缆，测量电桥阻值，如有开路或短路，应分段检查电缆，排除故障 ②调整主压力传感器的放大

器

故障记录   机器跑药粉多

产生原因   ①分料盘与模盘配合间隙太大 ②刮料器与转台的缝隙过大 ③中模高于转台

处理方法   ①检查平台与模盘的平行度，并控制其间隙在0.04-0.06mm之内 ②检查调整贴紧 ③检查调平

故障记录   按下接通离合器按钮，转台不能旋转   

产生原因   ①电磁离合器断线或断电 ②离合器摩擦片之间的间隙过大 ③压片机的负荷过大 ④按钮及插件不良   

处理方法   ①测量离合器阻值和工作电压 ②检查、调整 ③检查 ④参照电原理图检查控制线路

设备   全自动硬胶囊填充机

故障记录   排送胶囊不能入到囊板孔中

产生原因   卡囊弹簧开合时间不当，推囊爪、压囊爪位置不当

处理方法   调整限位块至适当位置，调整推、压囊爪位置

  

故障记录   胶囊体、帽分离不良

产生原因   ①真空分离器表面有异物，造成与下囊板贴合不严 ②底部顶杆位置不当，上、下囊板错位 ③囊板孔中有异物 ④真空管路

密封不严，真空度达不到要求

处理方法   ①排除废囊。清除异物 ②调整顶杆位置。紧固囊板 ③用毛刷清理 ④清理过滤器，检查真空系统，调节表压

故障记录   离合器过载

产生原因   ①因计量模板错动，使充填杆与计量孔不对中，造成摩擦力增大，甚至卡死 ②因药粉黏潮造成计量模板与密封环境摩擦力

增大 ③计量盘与密封环间隙不当 ④离合器力矩变小

处理方法   ①松开讲师模板紧固螺钉，用调试杆调整后拧紧紧固螺钉 ②调整药粉黏度、干燥度 ③调整计量模板与密封环间隙 ④转动

离合器螺母，增加摩擦力

设备   拉丝灌封机

故障记录   缺瓶灌液

产生原因   ①电气控制线路断路 ②电磁铁吸力弱 ③顶杆螺母松动

处理方法   ①更换线

宋丹阳

我的冻干制剂出来后顶部有一处突出，像一个硬壳；上部是疏松块状，但下半部分是针状。
我的冻干曲线我觉得有下面几个问题，不知道是否是导致上面问题的原因：
1.我设定的预冻方法是在30min达到-45℃，但是机器的实际耗时是2小时。这样是否会导致样品不均匀，溶质集中在上部，最后在上部出现硬壳状突出。
2.我设定用3小时从-45℃上升到-20℃，再用10小时上升到10℃，然后再用3小时上升到35℃。冻干过程中发现在从-20℃上升到10℃时制品温度上升很慢，这样是不是产生下半部分是针状的原因，因为我觉得可能是因为制品在大量的水分还没有升华完全就将温度快速升到35℃导致的，不过在快速升温时是观察到水线消失了的。
我现在计划采用三步法进行预冻，不知道能否解决第一个问题，关于第二个问题我是想缩短从-20℃升温到10℃的时间，延长10℃升到35℃的时间。
共熔点约为-14℃，主药和辅料的总浓度约为20mg/ml。

宋丹阳

1. 预冻很难在30分钟内将样品预冻到-45度，除非冻干机性能超级好。
2. 预冻部分应该是可以的。但升华部分就不好说。从冻干结果看，你的升华控制肯定有问题。具体如何更改，需要根据你的样品装量、共熔点、升华速率等情况确定。千万别人为的画工艺曲线。要遵照客观规律进行。
3.根据你提供的共熔点-14度看。这个样品应该很好预冻。就看装量了。
4.如果共熔点是-14度，那么你后面的升华改进设计方案就有待商榷。
5.总的固体含量浓度20mg/ml，不算高。关键看用的是哪种赋形剂。

宋丹阳

某中药片剂工艺探索 gydPy
*
处方中有中药提取物细粉、几味中药混合浸膏、崩解剂、润滑剂、助流剂、填充剂淀粉、乙醇 `7Ni bZX0
第一次中试：将一部分浸膏烘干到能粉碎，粉碎后与细粉等辅料混合制软材，但是粘性太强，勉强混合均匀，30目制粒烘干水分6－8％后压片，崩解不合格 j ij:}.d6
第二次中试：将所有浸膏烘干粉碎，再与细粉等辅料混合加乙醇制软材，混合均匀，后同第一次，最后仍然崩解不合格； (hVhzw"~
第三次中试：将两味中药细粉也浓缩至浸膏中，后用乙醇制粒，其他相同，崩解不合格 iD_NpH q
第四次－第N－5次时：不断加入不同量的崩解剂或减少非水溶性润滑剂，均没有良好的崩解效果 _I~W!8&w>
问题：崩解时限不合格 ./)A6O*#
疑为粒度与崩解的关系，加做下面的中试 #Z}\;a{vZ
第N－4次：尝试将最初的浸膏全量烘干，取10％粉碎与细粉、辅料乙醇制粒20目同上，剩余90％40目粉碎整粒，加润滑剂助流剂与烘干颗粒混合压片后，崩解时间有改善 t&wtw32
第N－3次：将上次比例改成20％、80％ (J][(=s;a
第N－2次：将上次比例改成30％、70％ ]6p?mBu32Q
第N－1次：将上次比例改成40％、60％ ?z171X0
第N次：将上次比例改成50％、50％ (
+38z)f
得到崩解时间长短：N-1<N<N-2<N-3<N-4 9@#Z6[=R,
最终采取第N-1次工艺 !!b5vzyve
有幸参与 .KGW#Qk8
比较曲折吧

宋丹阳

出现问题：铝塑包装工序是药品生产的主要工序，品种多，产量大。在实际生产过程中，通过对包装工每天挑出的不合格铝箔板分析发现，铝箔板背部被扎坏的现象较严重，2005年7-9月我们又抽查统计了几个铝塑产品的破损率为2.41%。需要采取进一步措施以降低铝塑包装破损率。 032_-NE4SM/
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　　可能原因分析： ZYX(C
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1，铝箔板下滑道过直，下滑冲力大，造成扎坏。 u~a@/F{G
2，野蛮操作，包装工倒筐力量大，造成扎坏。操作工一次倾倒物料多，造成扎坏。 Fs EPM"&?h
3，没有启用输送带，造成扎坏。 x,SzZ)l-9
4，纸箱当中转箱，摞起来存放容易压坏，扎坏板 HJu;4O($
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　　解决办法： &<sN( ;%0R
1，将铝箔分装机下滑道角度减小（右40度改成25度）。以减小下滑的速度和冲击力，并加装翻板装置以减少扎坏现象。     +wwK#ocw
2，限制一次倾倒大量铝箔板，不等包装完，就又接着倒，造成扎坏现象。改进为限额领料，包装完操作台上的物料，再次倾倒，形成制度。         M
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3，加装启用输送带，以减少扎坏现象。 8HyK;+ZkVd
4，将中转筐统一改用塑料筐，以提高抗压能力，以减少扎坏现象。 Nz&J&\X)tD
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　　处理后结果：改进后铝塑包装破损率降低到了0.5%以下。 ~ 0x9`~
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　　小结： qU经过攻关，采取一系列措施，对人员、设备、中转器具、包装环境等进行了改进和完善，通过抽查对比铝塑板破损率由改进前5.41

宋丹阳

我公司在生产***中药注射剂时出现一种问题,灭菌前澄明度检查良好，灭菌后灯检时发现大部分白点和小的块壮物. m","m
原因分析:注射液起烟(大量白点)是中药注射剂不稳定的常见现象，有大量小白块、白点等烟雾壮物质，一般是产品在灭菌后析出大量小白块、白点而产生的。 FUI*nkZY
解决方法：1、在配液前进行高温灭菌（热处理），一般115度，60分钟，这种温度和时间可以使产生的大量小白块、白点先析出，经过滤除去，灭菌后就不在产生了。结论:对于一些中药注射液在高温灭菌后易出现白点和块壮物的产品,采用先高温灭菌再过滤除去杂质的方法是可以借鉴的.


问题：我公司在生产###注射液（生化产品）时，由于国家标准提高，其中某一成分的含量提高，当时想到最常用的方法是上柱，但浓缩后损失很大，无形中增加了生产成本，降低了利润和竞争力。 =;uMrb4
分析：根据当时的工艺，很难提出符合国家标准的有效成分，为了抢占市场，只能将原液进行浓缩，但其他方法浓缩的损失很大。 Zyz#xMmM
解决方法：由于原液要冻存，发现冻后水成冰后与其他成分能分离，于是将冰分离出，剩下的原液浓度提高了，而且几乎无损失。 "x=\mA#`
感想：有时最简单的方法可能最容易被忽视，当时这个问题困扰了很长一段时间，完全是灵机一动，当时的灵感起作用了。


问题：制备某冻干制剂时 ，原料药配制过程中特别容易水解 bEB2q\|Je
解决：在处方中添加甘露醇后，该原料制备成冻干后，水解问题得到解决 &qK:LHhj
结论：好多原料制备成注射液时，原料药如果有水解问题时，比较麻烦，加入甘露醇或者其它多羟基辅料能大大减缓水解问题，这种方法可以尝试下。 j /_&]6!




在委托加工的******糖衣片的素片时，严格按照委托方提供处方工艺进行生产，结果素片硬度不高，还有大量裂片产生。
后经研究发现处方中加入大量的土温-80，可能与此有关。在质检溶出合格的情况下，减少其用量1/4。硬度可以达到4公斤左右，裂片现象也几乎没有了。


出现的问题：我在生产***胶囊时，突然用某一批原料时出现装量差异不合格
原因分析：***胶囊工艺原辅料混匀后直接填充，故对物料的流动性要求较高，原料厂家每一批出来的原较粒度差异大，该批原料粒度小，流动性差，导致装量差异大。 9sP;s^#t7U
解决办法：本来想把原料与厂家掉换，无奈厂家不同意，最后车间按0.1%加硬酯酸镁，解决问题。
经验：如果你的产品是粉末直接填充（不经制粒），一定要向原料厂家再三说明粒度一定要达到要求。


注射用尿激酶
原料：最早采用溶液型（冷冻）原料，后改成冷冻干燥粉  
问题：采用冻干粉原料配制时，尿激酶析出，无法过滤，效价下降非常明显（》50％）。  
原因：冷冻干燥型的尿激酶原料在生产中经透析处理，去除了绝大部分的盐分，在配制时，因大量稀释导致溶液盐分不足，而尿激酶在极低盐浓度下会析出。
解决：在处方中添加PBS缓冲液。
结果：即解决了析出问题，又解决了溶液PH变化问题。

唐晓宇

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宋丹阳

【问题】自从05版药典规定了新的尼莫地平溶出测定方法后，原处方不适应新的溶出测定方法，尼莫低平片在介质中胀而不溶，致使溶出不合格。
【分析原因】1.可能处方中糖粉的影响，使制得的片子太粘，硬度太大，从而导致溶出不合格。 +QtK "5M
    2.崩解剂量小，应继续加入崩解剂CMS-Na。
【实验分析】降低糖粉，增加CMS-Na。
    不但未改善溶出，反而使溶出更低。实验结果令我大吃一惊。
【深入实验】我采用单一试验法逐一考察处方中各辅料对溶出的影响，结果发现，降低溶出的是崩解剂CMS-Na，而糖粉有利于溶出。

【结果】我们去掉处方中的CMS-Na，增加糖粉的用量，彻底解决了尼莫地平片溶出问题。
【总结】制剂过程中对处方中各辅料的作用不能想当然，只有实践才能出真知。制剂处方不是想出来的，而是做出来的。