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【原创】利福平原研处方工艺分析
“蒲公英毒手药王原创,转载请注明并与作者联系。”
1.概述
1959年利福平在意大利实验室首次被合成。1968年在意大利由赛诺菲公司首次上市销售,商品名RIFADIN,上市剂型包括胶囊、片剂和糖浆。
利福平片,适应症为1.本品与其他抗结核药联合用于各种结核病的初治与复治,包括结核性脑膜炎的治疗。2.本品与其他药物联合用于麻风、非结核分枝杆菌感染的治疗。3.本品与万古霉素(静脉)可联合用于甲氧西林耐药葡萄球菌所致的严重感染。利福平与红霉素联合方案可用于军团菌属严重感染。4.用于无症状脑膜炎奈瑟菌带菌者,以消除鼻咽部脑膜炎奈瑟菌;但不适用于脑膜炎奈瑟菌感染的治疗。
1. 抗结核治疗:成人,口服,一日0.45g~0.60g,空腹顿服,每日不超过1.2g; 1个月以上小儿每日按体重10~20mg/kg,空腹顿服,每日量不超过0.6g。
2. 脑膜炎奈瑟菌带菌者:成人5mg/kg,每12小时1次,连续2日; 1个月以上小儿每日10mg/kg,每12小时1次,连服4次。
3. 老年患者,口服,按每日10mg/kg,空腹顿服。
利福平为利福霉素类半合成广谱抗菌药,对多种病原微生物均有抗菌活性。该药对结核分枝杆菌和部分非结核分枝杆菌(包括麻风分枝杆菌等)在宿主细胞内外均有明显的杀菌作用。利福平对需氧革兰阳性菌具良好抗菌作用,包括葡萄球菌产酶株及甲氧西林耐药株、肺炎链球菌、其他链球菌属、肠球菌属、李斯特菌属、炭疽杆菌、产气荚膜杆菌、白喉杆菌、厌氧球菌等。对需氧革兰阴性菌如脑膜炎奈瑟球菌、流感嗜血杆菌、淋病奈瑟球菌亦具高度抗菌活性。利福平对军团菌属作用亦良好,对沙眼衣原体、性病淋巴肉芽肿及鹦鹉热等病原体均具抑制作用。
细菌对利福霉素类抗生素有交叉耐药。利福平与依赖DNA的RNA多聚酶的β亚单位牢固结合,抑制细菌RNA的合成,防止该酶与DNA连接,从而阻断RNA转录过程,使DNA和蛋白的合成停止。
利福平口服吸收良好,服药后1.5~4小时血药浓度达峰值。成人一次口服600mg后血药峰浓度(Cmax)为7~9mg/L,6个月至5岁小儿一次口服10mg/kg,血药峰浓度(Cmax)为11mg/L。本品在大部分组织和体液中分布良好,包括脑脊液,当脑膜有炎症时脑脊液内药物浓度增加;在唾液中亦可达有效治疗浓度;本品可穿过胎盘。表观分布容积(Vd)为1.6L/kg。蛋白结合率为80%~91%。进食后服药可使药物的吸收减少30%,该药的血药消除半衰期(t1/2β)为3~5小时,多次给药后有所缩短,为2~3小时。本品在肝脏中可被自身诱导微粒体氧化酶的作用而迅速去乙酰化,成为具有抗菌活性的代谢物去乙酰利福平,水解后形成无活性的代谢物由尿排出。
本品主要经胆和肠道排泄,可进入肠肝循环,但其去乙酰活性代谢物则无肠肝循环。60%~65%的给药量经粪便排出,6%~15%的药物以原形、15%为活性代谢物经尿排出,7%则以无活性的3-甲酰衍生物排出。亦可经乳汁排出。肾功能减退的患者中本品无积聚;由于自身诱导肝微粒体氧化酶的作用,在服用利福平的6~10天后其排泄率增加;用高剂量后由于胆道排泄达到饱和,本品的排泄可能延缓。利福平不能经血液透析或腹膜透析清除。
2.上市情况
国内利福平片(Rifampicin Tablets)有约159个批准文号,规格为0.15g,包括糖衣片和素片。
无本地化产品。
无进口产品上市。
利福平在法国、德国、英国、日本和美国上市。原研片剂曾经在意大利和西班牙上市。
3.原研情况
目前, FDA指定参比制剂为赛诺菲公司的利福平胶囊,规格为300mg,商品名为RIFADIN。日本参比制剂为第一三共公司生产的利福平胶囊,规格为150mg,商品名:Rifadin.
4.处方工艺分析
RIFADIN (rifampin capsules USP) for oral administration contain 150 mg or 300 mg rifampin per capsule. The 150 mg and 300 mg capsules also contain, as inactive [hide=d1e+24]ingredients: corn starch, D&C Red No. 28, FD&C Blue No. 1, FD&C Red No. 40, gelatin, magnesium stearate, and titanium dioxide. RIFADIN IV (rifampin for injection USP) contains rifampin 600 mg, sodium formaldehyde sulfoxylate 10 mg, and sodium hydroxide to adjust pH.
利福定(利福平胶囊USP)口服给药含150毫克每粒胶囊300毫克利福平。 150毫克和300毫克胶囊还含有作为非活性成分:玉米淀粉,D&C红28号,FD& C蓝1号,FD& C红40号,明胶,硬脂酸镁,和二氧化钛。利福定IV(利福平注射USP)含有利福平600毫克,甲醛次硫酸钠10毫克,和氢氧化钠以调节pH。
150毫克和300毫克胶囊还含有作为非活性成分:玉米淀粉,D&C红28号,FD& C蓝1号,FD& C红40号,明胶,硬脂酸镁,和二氧化钛。
制剂工艺可能为直接混合,胶囊填充。[/hide]
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