糖尿病研究领域近期进展汇总

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1. 超低热量饮食降血糖的机制被发现

糖尿病影响着超过3000万美国人，其中绝大部分都是2型糖尿病(T2DM)患者。据美国疾病控制中心估计，到2050年将有三分之一的美国人患上2型糖尿病，尚有巨大的医疗需求待满足。由肥胖导致的慢性组织炎症是胰岛素抵抗和T2DM的根本原因。有研究显示，接受减肥手术的糖尿病患者的疾病进展变缓慢，这种手术极大地限制了热量摄入，在导致体重明显减轻之前就已经对疾病产生了积极影响。

近来，耶鲁（Yale）大学的研究者对限制热量摄入快速逆转T2DM的机制进行了研究，他们发现了超低热量饮食在动物模型中快速逆转T2DM的机制。如果结果能在人身上证实，将为治疗这种常见的慢性疾病提供潜在的新药靶标。论文发表在《细胞》子刊《Cell Metabolism》上。

研究人员采用只占正常饮食1/4热量的超低热量饮食（VLCD），在啮齿类动物的T2DM模型中研究了其造成的影响。利用一种新型稳定的天然同位素，研究者追踪并计算了许多与肝脏产生葡萄糖有关的代谢过程。这种叫做PINTA的方法允许研究者对肝脏内可能导致胰岛素抵抗和肝脏葡萄糖产生速率增加的关键代谢通量进行全面的分析 ，而这两个过程是糖尿病中导致血糖浓度升高的关键。

使用这种方法，研究人员确定了导致VLCD在糖尿病动物中快速降低血糖浓度的三个主要机制：它降低乳酸和氨基酸向葡萄糖的转化; 它降低肝糖原转化为葡萄糖的速率; 并且，它还降低脂肪含量，从而改善肝脏对胰岛素的反应。 VLCD的这些正面效果在短短三天内就可以观察到。

“利用这种方法全面检视肝脏碳水化合物和脂肪代谢后，我们发现是通过三种机制的组合，导致VLCD快速逆转高血糖，”霍华德休斯医学研究所（HHMI）研究员，该论文资深作者Gerald I. Shulman医生说：“这些结果如果能在人体中得到证实，将为我们提供新的药物靶点，让我们更有效地治疗T2DM患者。” Shulman的团队已经开始将PINTA方法应用于人类。

2. 糖尿病个体化小分子疗法新公司成立

近日，一家研发遗传性自身免疫疾病的个体化小分子疗法的公司ImmunoMolecular Therapeutics (IM Therapeutics)在科罗拉多大学（University of Colorado）成立。该公司由科罗拉多大学的教授Peter Gottlieb医生和Aaron Michels医生共同创立。

1型糖尿病（T1DM）的根本原因是产生胰岛素的胰腺β细胞被自身免疫反应破坏。IM Therapeutics的创立是为了推进T1DM的新治疗策略，旨在直接灭活那些破坏胰腺中β细胞的致病性免疫细胞。这种方法的关键是称为人类白细胞抗原（HLA）的免疫分子组。由于HLA分子是由个体略有不同的基因产生的（比如等位基因），一些HLA等位基因会发生异常作用，让身体对自身发动免疫攻击。 HLA-DQ8等位基因就是一种这样的基因，已知这种基因较易诱发免疫系统对自身细胞的攻击。

IM Therapeutics公司发现，口服的小分子药物methyldopa可以靶向并抑制HLA-Q8分子。该公司的主要候选药物IMT-002是methyldopa 的D-对映体。 D-对映体比L-对映体给药更方便，效力更好，副作用更少。IMT-002目前处于临床前开发阶段。

“我们在IMT-002中使用了独特的个体化小分子免疫治疗方法，旨在阻止特定的白血细胞上DQ8的肽结合沟 ，”IM Therapeutics公司总裁兼首席执行官Steve Orndorff博士说：“如果成功，致病性免疫细胞将无法识别胰腺β细胞，免疫系统不能攻击它看不见的东西。虽然我们最初的重点是T1DM，但我们希望也在其他遗传性的自身免疫性疾病（如乳糜泻）中验证疗效。”

“直接抑制HLA-DQ8的策略如果进行得早，有可能维持β细胞功能，”Michels医生说：“随着目前诊断技术的进展，我们可以在出现T1DM症状之前鉴定出携带HLA-DQ8基因的高风险患者。”

Gottlieb医生则说：“我们的最终目标是抑制自身免疫反应的发生，从而维持正常的胰岛素分泌。这家公司有潜力减少T1DM患者对胰岛素的终身依赖，我很高兴能成为公司的一员。”

3. 干细胞治疗有望改善糖尿病人的外周动脉病变

外周动脉病变(PAD)在糖尿病人中非常常见。在PAD中，四肢的动脉变窄，由于缺乏血液和氧气，会引起四肢疼痛和活动受限。PAD的治疗选择很少，许多患者需要接受手术来放置血管支架或动脉旁路。如果PAD不治疗，往往会导致足部溃疡和截肢，在美国每年有数千人因此截肢，造成巨大的医疗成本和患者生活质量下降。

近日，美国伊利诺伊大学（University of Illinois）的研究者发现，注射干细胞能促使新血管生长，改善受影响区域的血液循环和组织功能。干细胞还诱导周围组织中的基因表达产生改变，促使释放因子减少炎症和增加循环。该研究发表在《Theranostics》杂志上。

“血管生成是一个涉及许多生长因子和关键蛋白之间相互作用的复杂过程，”该研究负责人，生物工程和医学教授Wawrzyniec Lawrence Dobrucki博士说：“这就是我们采用更自然的疗法和干细胞来促进受PAD影响的肢体中的血管生成的原因，干细胞知道要释放什么，释放多少，什么时候停止，还能够响应和修改组织微环境，以优化它们的治疗效果。”

▲ 实验组和对照组小鼠的腿部进展（图片来源：参考资料[3]）

研究人员在糖尿病小鼠的一条腿上通过手术缩小了股动脉。他们将从小鼠的肌肉中提取的间充质干细胞（MSC）注入实验小鼠的腿中，而给对照组注射生理盐水。然后，他们使用Dobrucki实验室开发的无创成像技术来监测小鼠的血流量和血管形成，比较实验组和对照组小鼠的腿部进展。他们发现，MSC通过在组织中产生新的血管来促进肌肉愈合，补偿血流受限。MSC移植让PAD中的血管生长最大化，提供了维持或恢复骨骼肌的机会。研究人员还对组织内的基因表达进行了分析，发现在进行干细胞注射的小鼠中，PAD腿部的基因表达接近于未受影响的腿部。并且，与对照组小鼠相比，注射干细胞的小鼠有些针对糖尿病并发症的基因被启动——例如与炎症有关的基因被抑制。

“我们的研究结果表明干细胞治疗可以适用于那些处于PAD严重阶段，又不能运动的患者，” Dobrucki博士说：“干细胞治疗可以帮助他们达到可以开始运动的水平，也可以在需要截肢之前挽救四肢。”

接下来研究者希望确定最具治疗PAD潜力的MSCs亚群，并优化从人类脂肪组织和骨骼肌中分离这些罕见细胞的条件。他们也在研究注射后MSC能保持多久的活性，以及它们可能引发什么样的免疫反应。

4. 研究者发现细胞极性控制β细胞发育

全世界有4亿多人确诊患有糖尿病，而且这个数字还在继续上升。糖尿病患者的身体无法产生足够的胰岛素调节体内血糖，这可能会导致一些并发症，并且在很多情况下可能会致命。近日，丹麦哥本哈根大学（University of Copenhagen）的研究人员使用人类干细胞制造出能分泌胰岛素的细胞，有潜力在将来移植到糖尿病患者体内改善血糖控制情况。该论文发表在《Nature Cell Biology》上。

这项研究的最初目的是想研究人体是如何制造复杂的管道系统来输送器官中的液体和气体的，研究者想要了解指导祖细胞（progenitor cells）进入不同分化命运的机制。他们惊讶地发现这个机制并不复杂。据助理教授Pia Nyeng博士的说法，这些过程是主要通过祖细胞分辨上下的能力——也即细胞所谓的极性——来控制的：“我们发现，控制管道形成和β细胞的是相同的信号途径，这个通过极性改变来控制两者的信号途径就是表皮生长因子（EGF）途径。因此，胰腺祖细胞发育成β细胞取决于它们在管道中的方向。这是一个非常惊人和简单的机制，通过影响祖细胞的所谓的极性，我们可以控制它们转换成β细胞。”

这项研究主要在小鼠中进行，但研究人员测试了人类细胞中是否有相同的机制，并发现相同的细胞成熟机制也适用于人类细胞的发育。研究人员预计，细胞极性的调节是许多其他细胞类型（例如神经细胞）发展的关键，这项发现可能有助于发展针对其他疾病的干细胞治疗。

“现在我们可以利用这些知识在实验室中更有效地将人类干细胞转化为β细胞，希望将来能够用它们来代替糖尿病患者中损失的β细胞。” 诺和诺德基金会干细胞生物学中心在健康和医学科学院（Novo Nordisk Foundation Center for Stem Cell Biology at the Faculty of Health and Medical Sciences）的系主任Henrik Semb教授说。

参考资料：

[1] Study reveals how a very low calorie diet can reverse type 2 diabetes

[2] ImmunoMolecular Therapeutics Launches to Advance Innovative Immunotherapies for Genetically Defined Type 1 Diabetes and Other Autoimmune Diseases

[3] Stem cells from muscle could address diabetes-related circulation problems

[4] Stem cells pave the way for new treatment of diabetes

来源：药明康德

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