微生物所等在人工智能驱动生物制造工业化领域取得新突破

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近年来，人工智能技术迅猛发展，其影响开始推广到生物制造领域，尤其是在其核心“芯片”蛋白质的设计方面，发挥了巨大的作用。2016年，《科学》杂志将蛋白质计算设计遴选为年度十大科技突破。2017年，美国化学会将人工智能设计新型蛋白质结构列为年度八大科学突破之首。通过人工智能技术，预测蛋白质结构、设计蛋白质功能，可以极大地扩展人工改造生命体的应用场景，有望变革性地推动绿色生物制造的发展。

　　近期，中国科学院微生物研究所的吴边团队通过使用人工智能计算技术，构建出一系列的新型酶蛋白，实现了自然界未曾发现的催化反应；并在世界上首次通过完全的计算指导，获得了工业级微生物工程菌株，取得了人工智能驱动生物制造在工业化应用层面的率先突破。

　　β-氨基酸是一大类非蛋白质氨基酸，具备多样的特殊生物活性，被应用于医药、食品、农牧业等多个产业。除此之外，β-氨基酸还被广泛应用于重要活性天然产物和药物合成中。β-内酰胺抗生素、重磅药物紫杉醇（抗癌药物）、西格列汀（糖尿病药物）及维生素B5等多种具有巨大市场销售额的明星分子均需要β-氨基酸作为合成单元。β-氨基酸的合成长期以来一直依赖于过渡金属催化的化学途径，需要昂贵的催化剂、繁琐的保护与去保护步骤以及苛刻的反应条件。这些传统化学合成工艺为环境带来了巨大的压力。因此，设计β-氨基酸的新型绿色合成途径成为了合成领域的一项重大挑战。

　　面向这一挑战，吴边团队选择了碳-碳双键的不对称氢胺化路径进行研究。不对称氢胺化反应可以把两种来源丰富、结构多样的原料直接结合，具备极高的原子经济性，无需附加其他辅剂，是美国化学会提出的最具“绿色化学和绿色工业”特性的十大反应之一。然而，无论是人工设计的化学催化剂或是天然存在的生物催化剂都不能直接催化该反应。因此，吴边团队采用了人工智能蛋白质设计技术，综合选用一系列计算方法，对天冬氨酸酶进行了分子重设计，成功获得了一系列具有绝对位置选择性与立体选择性的人工β-氨基酸合成酶。随后，该团队构建出能够高效合成β-氨基酸的工程菌株。通过发酵工艺优化与转化工艺优化，该生物催化体系可一步实现相应β-氨基酸的合成。该人工设计的反应体系体现了高效率、高原子经济性等巨大优势，底物浓度达到300 g/L，实现了99％转化率，99％区域选择性，以及99％立体选择性，相关指标达到了工业化生产的标准。除了生物催化在上游转化的固有优势之外，该工艺的下游提取过程也极具绿色特性，可通过直接结晶和离子交换等适用于工业生产的简单分离纯化方法获得产物，避免了大量有机溶剂及色谱分离步骤。

　　该项研究成果为人工智能技术在工业菌株设计方向的成功案例，验证了其科学理论基础，也将为人工智能与传统工业生产的互作融合打开新局面。除了在科学层面取得的重要进展，该团队还积极推进科研成果的落地转化，通过与企业的合作，该项技术已经通过中试与全尺寸生产工艺验证，在近期完成了千吨级的生产线建设，相关产品潜在市场超过30亿，有望在紫杉醇、度鲁特韦与马拉维若等抗癌与艾滋病治疗药物的生产过程中大幅降低生产成本。

　　相关成果于2018年5月在《Nature Chemical Biology》杂志发表，微生物所博士李瑞峰、助理研究员宋璐与荷兰格罗宁根大学博士Wijma为共同第一作者，格罗宁根大学教授Janssen与微生物所研究员吴边为通讯作者。该项研究的工业转化过程还得到了微生物所陶勇团队的大力支持与帮助。近年来，微生物所的相关团队在微生物应用领域展开了持续深入的研究，尤其是在人工智能驱动的生物制造、复杂基因网络可预测组装、新型疫苗与抗体工程、模块化生物传感器设计等研究方向取得了一系列具有重要学术价值与工业影响力的成果。目前在Nature Chemical Biology，Science Translational Medicine, Nature Communications, Cell Research, PNAS，ACS Catalysis， 等国际期刊发表了一系列重要工作。此外，在产业应用方面，相关团队与工业界密切合作，微生物酶法生产海藻糖、微生物制造β-氨基酸、新型寨卡灭毒疫苗等多个项目已实现技术转化和产业化应用，展现了良好的社会效益与经济效益。

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