仿制药一致性评价的重点，你必须了解！

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问：仿制药一致性评价中对制剂所用原料药的研究与控制方面有哪些重点关注之处？
　　答： 原料药是制剂中的活性成分（API），是制剂发挥治疗作用的主要因素，因而也显著影响着制剂的关键质量属性（CQA）。
　　产品开发中需要特别关注API的物理特性、化学特性和生物学特性，如物理特征（粒度分布和颗粒形态）、多晶型、晶型转化、固有溶出率、吸湿性、pH-溶解性等物理特性，这些可能影响制剂的溶出度、稳定性、可生产性甚至体内过程，尤其是晶型和粒度问题，在难溶性API口服固体制剂一致性评价中备受关注；化学特性包括pKa、固态及溶液中的化学稳定性、光解及氧化稳定性、pH-稳定性等，这在辅料选用及有针对性进行原辅料相容性实验等方面具有重要的指引作用；生物学特性包括分配系数、膜通透性、生物利用度以及吸收部位、吸收窗等，这些特性在选择建立具有区分力的溶出度实验方法等方面具有重要参考价值，而API的膜通透性在制剂BE豁免策略方面更是一个非常重要的元素。
　　API这些特性也是一致性评价和产品开发中加深对产品、物料和工艺理解的重要内容。
　　根据ICHQ8（R2），进行系统而深入的原辅料相容性研究，可以最大限度地减少制剂开发时间、成本及意外失败，最大限度地提高处方的稳定性。而对API上述特性的深度理解，可以使原辅料相容性实验的方案设计更具有针对性，检测方法更具有目标性，因而能够更加准确有效地捕捉到原辅料间潜在的不良相互作用，如原辅料间是否存在潜在的Maillard反应，API是否会受到某些辅料杂质的影响等，进而加深对原辅料相互作用的理解，制订科学合理的物料选用和控制策略，比如是否需要对辅料中过氧化物、金属离子、醛类活性杂质等进行有针对性的更为严格的控制等，以确保制剂在货架期内的稳定性，并在制剂稳定性发生问题时有助于分析其根本原因。
　　同时，在对API相关特性充分调研理解的基础上，从风险控制的角度评估哪些特性对于制剂CQA、生产过程及稳定性等具有明显影响，据此设计相应的实验，进一步求证其间内在的逻辑关系或因果关系，确认哪些特性为关键物料属性（CMA），这些CMA是如何影响制剂CQA和生产过程的，需要如何控制才能确保制剂CQA，并在此基础上制定API的控制标准。
　　而这一内控标准正是CTD格式中“3.2.P.4原辅料的控制”条目的重要内容，也就是说，这里的 API控制标准不仅仅是要说明执行的法定标准是什么，更重要的是要说明达到该申报制剂的质量要求，需要如何对该API进行针对性控制。
　　 如国家食品药品监管总局药品审评中心某发补通知“本品（片剂）质量标准控制18个已知杂质，限度在0.1%~0.3%，单个未知杂质限度0.1%，而对本品原料药则仅按《中国药典》2010年版标准控制单个杂质限度0.5%，总杂质限度3.0%，如此控制原料药难以确保制剂能够达到预期的质量要求。请根据相关研究制定能够确保制剂质量的原料药质控要求。”
　　对制剂中API特性的深度理解也是制剂工艺选择与控制的重要基础，通过了解影响API稳定性的敏感因素，研究确定采用合适的工艺类型和相关工艺参数，如干法制粒还是湿法制粒、干燥温度等。有时还会影响到产品结构的设计，如具有桥环结构的沙格列汀分子对于过高的压力较为敏感，压片过程会导致分子内环合而影响其稳定性，在设计制剂工艺时则采用了压制法制得空白片芯，而API通过混入包衣粉经包衣过程进入制剂中，这样避免了压片过程对API的不利影响。
　　 文/ 北京培优创新医药生物科技有限公司科学总监、
　　 首席咨询师 张哲峰
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不错

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产品开发中需要特别关注API的物理特性、化学特性和生物学特性，如物理特征（粒度分布和颗粒形态）、多晶型、晶型转化、固有溶出率、吸湿性、pH-溶解性等物理特性，这些可能影响制剂的溶出度、稳定性、可生产性甚至体内过程，尤其是晶型和粒度问题，在难溶性API口服固体制剂一致性评价中备受关注；化学特性包括pKa、固态及溶液中的化学稳定性、光解及氧化稳定性、pH-稳定性等，

Hannes

谢谢科普指导

大可1980

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