【上海揽洁杯】“蒋公八问”引发的一些思考

kouge

    论坛里就洁净服洗涤讨论的热火朝天，那我也来凑凑热闹，谈一谈自己的看法。
    洁净服是我们在药企工作中是最常接触到的物品，也是进入并开展洁净区工作的前提，甚至可以说进入洁净室第一眼看到的可能就是洁净服的相关规范。所以，洁净服是一个制药车间给人的第一印象，也是车间管理中十分重要的环节。
    说到洁净服，这又不得不从一个老生常谈上说起--人，洁净室中最大的污染源。具体不多说了，各种文献报告太多了，个人觉得比较系统性的是《Cleanroom Clothing Systems : People as a contamination source》一文。统计数据说制药车间大半的污染因素来自于人或其行为，这是毋庸置疑的。在自动化程度极高的现代制药车间中，人无可厚非是最大的干扰因素，毕竟人是天生的带菌体、发尘源及不确定行为的实施者，所以制药工程行业的进步是自动化逐步代替人的过程并以减少或者避免这些不确定因素的发生为目的。在目前自动化尚未完全取代人力的情况下，洁净服就成为了隔离消除人为污染的重要手段，良好的洁净服质量、完善的洁净室管理、缜密的验证手段可以减少和避免大部分的人为污染。
    说到这里，我认为国内目前大多数企业对洁净服管理的认识是不足的，甚至于轻视或忽略，这种态度恰恰容易造成各种不良情况的发生。
    我们知道，制药车间的的级别主要以微粒数和生物指标作为依据划分，规定的数据有静动态5μ和0.5μ粒子、浮游菌沉降菌和表面微生物等等，通过这些控制值来区别每一个级别车间的洁净程度。所以，洁净车间的所有设施都是围绕着控制微粒和微生物来布置的，包括送风系统和各种过滤器，洁净服自然也是其中的一部分。洁净服的作用是隔离防护人体产生的微粒或微生物对车间环境造成破坏，它有两个重要的指标，微粒的通过性和微生物的通过性，一般而言，满足这两个性能的洁净服就可以满足制药车间的基本需求。
    但实际上，对洁净服的要求远远不止如此，我国对洁净工作服有着明确的要求。根据FZ/T 80014-2012的规范，洁净服的面料、配件、拉链等均要求使用不易发尘的材质，服装表面光洁无封底口袋等容易积尘的配件，织物裁边不得暴露，缝制线路平整线头尽量不外露。同时，该规范严格规定了洁净服的水洗变化率、耐洗性能以及发尘率和空气粒子过滤效率，并给予了性能数据的要求值。
    所以，洁净服性能是否合格，能否保证洁净服车间使用的安全性是需要进行验证的。在论坛里有看到过《洁净服相关法规要求》的资料，FDA和PDA相关规范中明确了洁净区需要在使用前和使用过程中进行周期性验证。 那验证什么内容呢？是否都有必要？验证内容无非就是上文提到的微粒和微生物指标，而必要性也是肯定的，如果都不能确保洁净服性能能够防护住人体产生的细菌和微粒或者甚至洁净服本身就一直在发尘污染环境，那不如套一个大的马夹袋进洁净室安全。总之总结了一下，我认为有必要进行的验证方面有：
    1外观检查，在光照条件下检查衣服是否有污垢、破损以及开线等会导致发尘现象产生的因素。
    2 微生物检测，以确认洁净服清洗灭菌后的无菌性，可以参照新版中接触碟的分级别要求。
    3 发尘率，用滚筒法进行测试，参照国标GB/T 24249-2009中的标准，也可参照GMP中A、B、C中的动态悬浮粒子标准。
    4 阻尘性测试，可参照国标GB/T 24249-2009中的标准，也可以参照过滤器检漏方式来做。
    5 阻菌性测试，可按照IEST-RP-CC033来进行。
    6 洁净服包装测试，用于确定不同包装下清洗灭菌后洁净服的保存时间，可用接触碟的方式进行分时段测试。不同包装洁净服的保存时间肯定是不一样的，全密封包装以及真空包装甚至跨级别转移也没有问题。
    7 使用次数检测。洁净服经过多次使用，清洗，灭菌后会老化损伤，造成发尘风险，需定期进行1、2、3、4、5项以确定衣物的使用寿命。
    其中初期验证1、2、3、4、5、6、7，周期性验证1、3、4、5就可以了，同时需要区分使用级别进行验证，比如D级没有动态悬浮粒子要求，可以不用做发尘和阻尘率验证；C级GMP中不强调衣服灭菌，可以不做微生物检测。
    再者，衣物本就是用于覆盖人体表面的，它的质量会随着人的不确定因素以及相关一系列的洗衣、叠衣、转运、着装过程变得不可控。每一次洁净服的使用都会对衣物造成消耗导致其性能造成变化，这种变化是随机且不可控的。所以严格来说，验证需要缩短周期，最好在着装之前就能够确定其性能完好不会对洁净室造成风险。这里提出一种假设，是否可以在着装的风淋室内或者在洗衣烘干机中加装检测仪用来做在线检测？
    可能基本没有药企会做这么严格的洁净服验证，也可能有人会说匿名写文章站着说话不腰疼，但是论坛的宗旨就是技术讨论，况且洁净服这一块也确实存在风险，不合格的洁净服在车间中会像蒲公英一样到处散发微粒。既然对彩钢和地面要求都这么高了，为什么不对真正存在风险的地方加以重视呢？
    再来说说风险防范。首先是穿衣规范，GMP对各级别的着装有着明确的要求，目前车间的着装规范也是比较完善的。我司购买的上海JB（对，你没看错）品牌的洁净服，他们公司有一个规范化着装的视频拍的非常好，模特很漂亮，值得借鉴学习一下。穿着的要求主要是指穿衣流程和衣料覆盖方面的规范，在FDA和EUGMP中也有相关体现，合理的着装方式和顺序能够最大程度的避免污染洁净服表面，阻止其发尘。
    其次是着装后在工作区域的动作要求。GMP、FDA各种规范都提到，车间行为严格按照规范要求执行，尽量避免出现多余动作引发微粒脱落造成的风险；工作中如出现服装擦碰或是破损，因立即更换衣物并对操作区域进行自净；工作完成后的更衣也要按照规范执行以确保洁净服质量的可持续性。
最后就是洗衣流程了，其中包括了洗衣、烘干和叠衣过程，这里的风险就相对较大了，毕竟洗衣对衣物是一个损伤过程。回到主题，赞助商揽洁应该是个新公司，网上没有查到产品资料，产品照片看了看应该是国外早期的隔离式洗衣机的样子，主要功能是隔离进出衣和烘干功能，同时也了解了一下其他品牌的同类产品。感慨一下，不得不说国内在这一方面比国外更为讲究，这里仅谈谈个人观点。
    首先是隔离功能，也就是所谓的把洗衣服和叠衣服的区域分隔开来，这个虽然在国外不普及，确是很有必要的。国内有一个规范WS/T 508-2016中提出医用工作服必须使用隔离式洗衣机进行污染区域和清洁区域的隔离，并规定了两区之间空气不能对流。能够理解因为医用织物可能会携带传染性的病菌，且医用织物通常采用洗涤剂消毒而非后期进行灭菌处理，所以防止病菌交叉污染成为隔离洗涤的主要目的；而对于药企车间，洗衣是为了洗净衣物中的微粒，灭菌是为了保证微生物的安全性，所以强调衣物隔离清洗流程的单向性唯一的目的就是避免尘埃粒子的交叉污染。试想如果洗好的没有微粒的衣物与未洗的散发微粒的衣物放在同一区域，在未洗衣物装入洗衣机过程中操作工参与装衣，衣物在清洗间内发尘又污染洗净的衣物，那洗衣的目的何在？这还不算操作工人的各种发尘因素。所以，我认为洁净服洗涤采用隔离洗涤的方式更为合理。
    曾经看到论坛上有文章说洁净服洗衣需要在使用级别更高一级的环境下进行清洗，我觉得这样的方式肯定是更好的，毕竟能够充分保证洗衣过程微粒方面的安全性。但是，洗衣过程是会有人工参与的过程（总不能不叠衣服），只要人参与洗衣过程对衣物进行接触，就存在很大的不确定因素。所以洗衣流程的充分合理，尽量避免人直接接触衣物，洗净衣物区域和使用区域级别一样也就可以基本满足要求了。说到人工参与，就不得不提到洗烘一体的概念，这也是国内较国外更超前的理念之一。用洗烘一体设备，就可以避免洗净衣物经人工转运造成重复微粒污染的可能性，也省去了单烘干机需要经常清洗和重复污染风险的麻烦。同时烘干机本身也有一定的风险，先不说烘干机滚筒里一会儿干一会儿湿会不会产生微粒粘附和重复污染，就烘干机的结构来说，传动皮带转动一直在不断散发橡胶微粒，在这个充满橡胶颗粒的空间堆放洗净衣服本身就是一个很大的缺陷项。所以，国内的洗烘一体的清洗方案还是有其合理性的。
    再者就是灭菌了。蒋公八问中提出洗烘灭一体设备使我联想到了我们洁净服的灭菌过程，通常是洗净烘干完成后进行人工叠衣，然后整整齐齐的放入湿热中进行灭菌。好，这里就出现了一个问题，洗净烘干的衣服我们认为已经去除了微粒，那人工叠衣又将这道风险增加回来了，并把微粒深深藏在了叠好的衣服中，灭菌后微生物指标是达标了，那微粒指标呢？我们烘干后叠衣服的环境以及叠衣服的人又处于什么环境下才能保证微粒不会重复污染衣物呢？灭菌柜是灭菌了，但灭菌柜中的微粒情况又怎么保证呢？高温造成衣物损伤导致的发尘情况又怎么来控制呢？所以严格来说，现在洁净服灭菌处理的过程还是有诸多风险的。我认为理想的做法是洁净服洗烘后在工作区域同级别下进行层流风淋并叠衣以确保衣物微粒性能的合格，然后再转移到灭菌柜中进行灭菌，甚至在风淋叠衣时可以进行粒子计数监控，以实现实时监测；或者，直接用一体机洗烘灭后在工作区域同级别环境下进行层流风淋叠衣。为了防止人为因素的干扰，叠衣层流应该为oRABs的形式，隔离操作工与洁净服，并用隔离手套进行整衣。
    最后是洗衣流程，因为洗衣不但是去除微粒的过程，更是一个有损过程，损伤的衣服就容易散发微粒，所以应该严格控制洗衣流程中的具体参数以及衣物清洗次数。FZ/T 80014-2012的规范中提到为确保洗净微粒，洗衣容量应小于80%，同时不得高温水洗以及干燥，洗涤剂采用非离子表面活性剂，以避免造成衣物的损伤；衣物浸湿后用纯净水，去离子水等冲洗。可以看出，规范中清洗的目的主要为避免衣物在清洗中受到物理和化学损伤而造成纤维破损发尘的风险，同理可以补充的是，洁净服应避免长时间清洗，过度清洗以及过度脱水，清洗以及干燥转速都不宜过快，干燥时间不宜过久，所有的参数都应该经过测试和验证。同时，完整记录清洗中的各项参数以及清洗次数，有条件的话还可以加入微粒检测数据，以实现记录追溯以及风险控制。现在有一项技术非常好，还是上海JB产品，在衣服上加入芯片，能够记录清洗灭菌数据和次数，配合设备就能实现充分的风险防控，我认为这也是以后药企洁净服清洗的一个趋势。
    至于洗涤剂没有太多研究，关于洗涤剂的选择我认为以不损伤衣物和无残留、对人物友好为主要指标。相关规范中提到的非离子表面活性剂可能是聚氧乙烯醚之类的表面活性剂，对水质要求不高，毒性较小，但我觉得洁净服洗涤剂的成本应该针对洁净服污渍做出响应的调整，应由供应商出具相应的毒性报告、成分报告以及残留验证方案以证明其配方的合理性。查了下论坛，很多同行企业使用的是蓝月亮进行洁净服清洗，感觉不是很合理。目前也未找寻到适合的洁净度洗涤剂。

    还是想探讨一下蒋公提问，共同学习提高。
    访题1：
    请问洗衣机厂商：一个洗衣机，你搞什么电子签名、审计追踪等等的意义是什么？
    答：电子签名是设备清洗记录的一部分，清洗记录是用来追溯清洗流程的依据，这是洗涤验证的一部分。我个人认为清洗过程中有涉及到发尘风险的参数还是有必要进行记录追溯的，所以电子签名是有些必要的，置于审计追踪，不涉及到药品生产的关键，这个用在洗衣机上的确是过了...
    访题2：
    请问洗衣机厂商：一个洗衣机，你搞什么洗、烘、灭一体机的脑洞是怎么开的？灭完再折衣服？
    答：这个上文提到过，洗烘灭放在一台设备上不能说有多少是非得失，只能说有其设计的合理性，是提供了一种降低风险的新思路，况且少两个设备还便宜呢...

    访题3：
    请问洗衣机厂商：一个洗衣机，分开“干净”区和“非干净”区域的必要性是什么？为了配合这样的洗衣机，我是不是需要为这个“双扉门”洗衣机做出隔断？
    答：这个也在上文中提到过，我认为隔离式双扉门在清洗C级以上区域洁净服还是有其存在的意义的。
   
    访题4：
    请问洁净服管理者：什么样的洁净服一定要用工业的，316L或者304内胆的洗衣机才可以清洗干净？
    答：洗衣机用316L清洗实在是没有必要，又不用强腐蚀液体来洗衣服，现在一般的家用洗衣机已经能够做到304的内胆了，这已经足够了。家用洗衣机和工业洗衣机的区别我想应该是在容器材质和设备设计上吧：家用洗衣机一般用的是塑料的容器配合不锈钢滚筒，工业洗衣机会使用不锈钢作为容器，很显然其更为合理；同时家用洗衣机容器内部不密封，而以去除微粒为目的的工业洗衣机设计应该是全密封或有过滤器控制其空气流通的，所以综上所述，洁净服洗涤还是用工业洗衣机吧。
   
    访题5：
    请问洁净服管理者：请自问，你真的要把你的洗衣机列入计算机化系统管理？简单的家用洗衣机的固件，就不符合GMP要求？
    答：列入计算机化系统管理也有其一定的意义，毕竟衣服天天洗也是个不小的工作量，也得考虑到产能并进行一系列的生产规划，最主要的是，洗衣流程中有一些风险因素还是需要进行控制的，统一纳入系统管理不过分，最主要的原因是我不赞成在车间使用家用洗衣机，太LOW
   
    访题6：
    请问洁净服管理者：你们口口声声说什么风险管理。对于洗衣机，你们真的考虑过风险吗？
    答：其实洁净服的风险你不去想它完全没有任何问题，毕竟只是生产辅助工作中的辅助设备，但是细思极恐，风险还是很大的。
   
    访题7:
    请问首字母N的某国际工程咨询公司的GMP咨询师们：洁净服的最终清洗用水，为啥一定要PW或者WFI？你要不要给我配备WFI洗个澡？
    答：用WFI洗衣就是个笑话，岂不是洗之前还得给水进行降温处理？或者给洗衣机上装个TOC在线检测？PW漂洗足够了，毕竟清洗的目的只是为了去除微粒，而不是把衣服洗的干净到能吃下去的程度...
   
    访题8:
    请问首字母N的某国际工程咨询公司的GMP咨询师们：你们说洗衣机必须要做DQ IQ OQ PQ，否则可能洁净服的清洁验证不通过风险大。我想了解你们的脑回路？
    答：这个么，我能够理解。如果重视洁净服风险的话洗衣机是肯定需要一系列验证和风险评估的，如果忽略洁净服风险的话，一切都可以忽略，可以考虑美的家用洗衣机，便宜实惠。



补充内容 (2019-4-2 09:05):
洁净服的话题自古以来都是尽量避而不提，一方面是洁净服不涉及核心工艺，另一方面是风险难以控制，所以干脆就忽略掉这个环节一笔带过。但是既然讨论到这个问题了，作为制药人我还是希望能够集思广益探讨出一点心得

sxp

我的回帖很不客气，但我希望真的认真面对，其实很多药品的法规，指南，背后都是有很多的基础研究和数据支持的。而现在的很多所谓合规的做法，看不到支持的数据和研究，更多的逻辑推理和可能。
而现在的监管方向都越来越歪，国内没有，国外如美国，队FDA的质疑一直存在，有很多研究证明：FDA的监管，其实更多的不是为了患者更方便得到药物，而是为了保证自己不出错，不承担责任。而国内，压根就没有研究。
监管政策和法规都是要符合自己的国情的，有些国家，药物普及不是问题，提高药品质量，减少不良反应和药害事件是关键，而有些国家，增加药物普及率才是关键，质量是第二位的。如美国和印度的管理一定是不同的。而我国压根就没思路，胡搞。

山顶洞人

kouge 发表于 2019-4-1 17:12
坐等大家指导！

蛮好，不提指导，先怼了再说。这个世界需要活力

kouge

坐等大家指导！

寂寞雨中行

蒋公的八问问的好，楼主这八答的更加好！

syhorchid

很到位，顶一下

DOMORE

分析的很有道理，洁净服真较真起来，没一家企业是完全没有风险的。

晚上吃什么

有道理，学习！

Jackon

除了电子签名那块不是很赞同，其余的我们都是这么做的

伊娃瓦力

这文章看得我心惊肉跳，原来风险这么大

kouge

Jackon 发表于 2019-4-2 09:00
除了电子签名那块不是很赞同，其余的我们都是这么做的

以探讨的角度来讲，我倒是觉得电子签名不妨增加上。洗衣机电子签名的意义在于确保数据的可靠性，这些数据无非是洗衣过程中的一些运行参数或者检测数据。当洁净服污染事故发生时可以用这些参数和数据进行内因追溯，以判断清洗流程是否合理有效。其实国内不是没有发生过纤维污染药品的事故，只是无法追溯是否是因为洁净服引起的。

kouge

Jackon 发表于 2019-4-2 09:00
除了电子签名那块不是很赞同，其余的我们都是这么做的

以探讨的角度来讲，我倒是觉得电子签名不妨增加上。洗衣机电子签名的意义在于确保数据的可靠性，这些数据无非是洗衣过程中的一些运行参数或者检测数据。当洁净服污染事故发生时可以用这些参数和数据进行内因追溯，以判断清洗流程是否合理有效。其实国内不是没有发生过纤维污染药品的事故，只是无法追溯是否是因为洁净服引起的。

Jackon

kouge 发表于 2019-4-2 09:27
以探讨的角度来讲，我倒是觉得电子签名不妨增加上。洗衣机电子签名的意义在于确保数据的可靠性，这些数据 ...

个人认为就是投入与产出不等，花了那么多的时间、精力和金钱，但是产出不是很大的

kouge

Jackon 发表于 2019-4-2 13:18
个人认为就是投入与产出不等，花了那么多的时间、精力和金钱，但是产出不是很大的

是的，产投比不成比例。但是我们的行业决定了10块钱的投资直接用在药物生产上估计也就2块钱，8块钱都用在符合各种各样的规范上，也是为什么同样是灌装线工业胶水的整套设备连我们的1/10都不到。制药企业不是随便就能开的。

leelsy

说的很好，必须顶下！

椒陵小小兵

我觉得这样很好，今天跟同事在聊认证软硬件改造的事情，说来说去很多东西都是供应商为了达到自己的商业利益，然后对检察官各种洗脑式的培训，再向用户宣扬自己如何符合GMP，别人家如何不行

凌云轩7

问下楼主是新来的吗？还是说就是厂家的托？什么没有风险？按这样，人是最大的风险，万一你人员趁别人不注意在药里面瞎搞咋办？艾玛，不行，人员得搞审计追踪，全程监控。

kouge

椒陵小小兵 发表于 2019-4-2 16:35
我觉得这样很好，今天跟同事在聊认证软硬件改造的事情，说来说去很多东西都是供应商为了达到自己的商业利益 ...

比起厂家挖空心思推销自己的理念，作为使用方不如自己好好思考一下，这才是进步之道

kouge

凌云轩7 发表于 2019-4-2 17:14
问下楼主是新来的吗？还是说就是厂家的托？什么没有风险？按这样，人是最大的风险，万一你人员趁别人不注意 ...

论坛里只做学术谈论，不作是非评判。在大制药业如果连找出缺点来探讨一下的勇气都没有的话，那不如换份工作，无脑劳动可能会更加适合

Jackon

凌云轩7 发表于 2019-4-2 17:14
问下楼主是新来的吗？还是说就是厂家的托？什么没有风险？按这样，人是最大的风险，万一你人员趁别人不注意 ...

GMP是没有办法追踪恶意的破坏，这个是JC的事情。
人永远是最大的污染源，所以制定很多措施就是降低这个污染源，其中就包括洁净服的正确使用。

Jackon

kouge 发表于 2019-4-2 14:30
是的，产投比不成比例。但是我们的行业决定了10块钱的投资直接用在药物生产上估计也就2块钱，8块钱都用在 ...

我说的产出已经包含各种法规以及以后可能会用的地方。