浅析SEMA4D蛋白对肿瘤细胞增殖的作用

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SEMA4D（轴突导向蛋白4D），又称为CD100，在许多人体肿瘤组织中高表达，对血管发生及肿瘤侵袭和转移起到了重要的作用。如在裸鼠成瘤实验中，发现抑制裸鼠直肠癌移植瘤模型的SEMA4D的表达可以减弱癌细胞诱导内皮细胞迁移的能力，显著减缓移植瘤生长速度并降低瘤体内血管的密度。新生血管形成是恶性肿瘤侵袭转移的关键环节，SEMA4D作为重要的促血管生成因子，可以诱导内皮细胞的迁移和管腔形成，因此SEMA4D具有促进肿瘤细胞增殖的作用。

1、SEMA4D的分布

肿瘤的无限制增殖、侵袭和转移是恶性肿瘤的显著生物学特性，在癌症引起的死亡病例中，大约有90％是由肿瘤脱离原发灶发生转移所引起的。理解肿瘤细胞向周围组织浸润性生长并向远处转移的过程，并对其采取有效的阻断措施，对于抗肿瘤治疗具有十分重要的意义。通过细胞迁移实验服务可以探究基因表达对与肿瘤细胞迁移能力的影响，有利于探究治疗肿瘤的方法和药物。

在肿瘤的发展过程中，当瘤体直径>2 mm时，其中心部位的肿瘤组织已不能获得足够的氧气和养分，必须构建新生血管以获取增殖、转移所需要的营养物质。有研究者认为肿瘤生长、浸润和转移都依赖于肿瘤内新生血管形成，并认为肿瘤血管新生具有诊断和预后价值，有可能成为抗肿瘤治疗的靶点。而SEMA4D是继血管内皮生长因子之后又一重要的促血管新生因子，在肿瘤发生发展过程中扮演的角色日益受到关注。

SEMA4D分布广泛，在胚胎及成人组织中均有较高表达，其中包括非淋巴组织（心、脑、肾）和淋巴组织（脾、胸腺和淋巴结）。在淋巴器官中，SEMA4D主要表达于静息的T细胞表面，而在静息的B细胞及抗原呈递细胞（APC），如树突细胞（DC）上则表达较低。但当B细胞或DC细胞被活化后，SEMA4D的表达明显上调。在其他与宿主防御能力有关的细胞中，如单核巨噬细胞、中性粒细胞、内皮细胞和上皮细胞上也有SEMA4D的分布。

最近的研究表明多种实体肿瘤细胞上SEMA4D也有较高的表达，包括头颈鳞状细胞癌、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、软组织肉瘤和卵巢癌。研究表明，SEMA4D在诱导头颈鳞状细胞癌肿瘤血管发生和肿瘤进展中有重要作用。而在乳腺癌中，SEMA4D在乳腺癌细胞中的表达明显高于乳腺内皮细胞。研究证实，SEMA4D 能促进乳腺癌细胞的增殖、侵袭及迁移，诱导其凋亡。通过裸鼠成瘤实验发现，SEMA4D能同时促进裸鼠移植瘤的增殖及血管新生。在缺乏SEMA4D的环境中，肿瘤细胞形成肿瘤包块及转移的能力被严重的削弱。裸鼠成瘤实验在肿瘤学、免疫学、药品与生物制品的安全性评价及有效药品的筛选等方面，有着特殊的价值。美迪西药理学服务可提供裸鼠成瘤、裸鼠皮下成瘤等试验。

2、SEMA4D蛋白的最新研究

来自Bellvige生物研究所 (IDIBELL)和西班牙加泰罗尼亚肿瘤研究所（ICO）ProCure项目组的研究人员观察到有一种抗体的效果与传统的抗血管生成药物相似，该研究使用的抗体为轴突导向因子4-D (SEMA4D)。SEMA4D可以在一些实体肿瘤膜中表达的蛋白，如乳腺癌、前列腺癌和结肠癌。这种蛋白也存在于肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)中，TAMs是一种免疫细胞，在肿瘤侵袭、肿瘤形成和转移中发挥重要作用。由TAM产生的SEMA4D对肿瘤血管的新生和脉管的成熟起关键作用；在SEMA4D缺乏的微环境中，肿瘤细胞的致瘤性及侵袭转移的能力严重减弱。

由于出现了这种新情况，研究人员寻找可能的目前知道的差异因素，他们意识到，有大量的巨噬细胞存在。他们发现，在抗SEMA4D抗体的存在下，巨噬细胞分泌一种名为SDF1的分子，导致肿瘤细胞迁移能力更强：它们表现出更多的运动性和侵袭性。

这些试验是在转基因小鼠模型中进行的，观察到短期内动物的存活率提高了。然而，从长期来看，产生了一种不希望发生的效应(转移)，显着地恶化了小鼠的病情。

该项研究由IDIBELL肿瘤血管生成小组的Oriol Casanovas博士领导，Iratxe Zuazo博士作为共同第一作者参与。Oriol Casanovas博士解释说，“现在他们知道了新的机制，他们可以开始寻找一种抑制它的方法--例如，避免分泌SDF1--并且为这种方法提供一种替代方法，只产生抗体的积极作用”。Iratxe Zuazo博士表示，"根据每个病例的不同，可以同时使用两种药物进行治疗。他们的建议是，在做一些治疗时，也要考虑到免疫系统，因为现在他们知道，用一些药物激活免疫系统的可能性是存在的。"

最近研究表示SEMA4D蛋白与新的耐药机制有关。而之前的研究也表示SEMA4D 表达强弱预示着血管生成能力的强弱，因此SEMA4D 可作为抗肿瘤血管治疗的靶标。我们期待在未来能够研发出针对SEMA4D为靶点的药物。

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