62个！山东：上市后变更篇问答（五）

沁人绿茶.

转自：山东省食品药品审评果验中心 编辑：水晶

3月2日，山东省食品药品审评果验中心发布了药品审评共性问题百问百答药品上市后变更篇（五）。变更有效期、变更包装材料和容器、变更生产场地和其他四类变更中存在的典型问题及实例共62个。



存在的典型问题及实例一、变更有效期1.申请人为受托生产企业，不是本品的上市许可持有人，不符合申请主体条件。
2.某药品直接接触药品的包装材料有中硼硅玻璃安瓿和聚丙烯安瓿两种形式，但仅提供了中硼硅玻璃安瓿包装样品的稳定性研究资料，且备案表第20项备案内容中未明确变更哪种包材产品的有效期。
  3.某药品变更有效期申请涉及说明书和标签的修订，但未提供修订后说明书和标签的样稿或修订说明。  
4.未提供长期稳定性考察用样品的批量等信息。
5.稳定性研究用样品的批量为16万粒/批，与批件中50万粒/批不同，未说明稳定性研究用三批样品的处方工艺与CDE最终批准的处方工艺是否一致，也未说明批量变更情况。
  6.未提供申报品种的质量标准，无法对稳定性考察项目是否全面进行评价。
7.稳定性研究期间申报品种质量标准发生过修订，但未提供检验方法的变化情况以及稳定性数据的桥接情况。
  8.未提供稳定性考察的试验条件。  
9.稳定性考察项目不全。质量标准中对某些指标进行了控制，如溶液澄清度和颜色、基因毒杂质、细菌内毒素、微生物限度、晶型等，但长期稳定性试验未进行考察。
10.稳定性试验方案规定在长期第12、24、36个月进行全检，但长期12个月稳定性试验时未对无菌、热原等项目进行检测，也未说明原因和理由。  
11.某药品质量标准无有关物质检查项，申请人未建立有关物质检查方法并在稳定性试验过程中进行考察，也未说明原因和理由。
12.某药品质量标准中有关物质控制杂质I、II、III、IV，但实际检测的图谱中则为杂质I、A、B、C，申请人未对杂质之间的对应关系进行说明。  

13.某药品为通过一致性评价的口服固体制剂，申请有效期由18个月延长至24个月。提供了申报品种与BE批样品溶出曲线，但未说明对比研究结论。  
14.长期稳定性考察第18个月数据中3批样品中的杂质D均超出限度要求，不支持该产品延长有效期的申请。  
15.长期稳定性考察中1批样品的已知杂质A超过质量标准规定的限度；部分杂质的检测结果忽高忽低但未进行原因分析。
  16.长期稳定性考察第24个月有关物质检测图谱中显示进样量为10μl，与标准规定的进样量20μl不一致。
  17.稳定性考察期间有关物质检测中杂质IV的计算结果与对应图谱不一致，出现计算错误。  
18.未提供申报品种长期稳定性考察的相关图谱或提供的稳定性考察图谱不全。


二、变更包装材料和容器
1.未提供变更后包装材料和容器的相关证明性材料，如：质量标准、包材登记情况、出入厂检验报告等。
2.未提供变更前后包材相关特性的对比研究资料，如：水蒸气透过量、氧气透过量等。
3.拟变更包材在国家药品监督管理局药品审评中心原辅包登记平台的登记状态为“I”。  
4.某药品申请在玻璃瓶内增加干燥剂、衬纸等，但未提供干燥剂、衬纸等相应的质量标准及登记（或批准）信息。  
5.未提供拟变更产品的质量标准，无法对变更相关的质量研究和稳定性研究项目是否全面进行评价。
  6.未提供变更后包装形式的商业化生产规模的工艺验证资料；或者工艺验证非商业化生产规模，且未提供充足的评估依据。  
7.稳定性研究用样品不是商业化生产规模的产品，仅在已批准的包装形式产品生产过程中，采用新包材/新包装规格生产少量满足稳定性研究用样品数量的产品，进行稳定性研究，未提供充足的评估依据。  
8.变更注射剂包材供应商，未对变更前后粒料组成进行对比分析，未提供包材相容性研究资料。
9.包材相容性研究资料不完整，如：未进行提取试验或者稳定性考察期间的迁移试验，未对检测方法进行方法学验证等。  
10.变更注射剂包装材料和容器的尺寸、形状，但未提供密封性验证资料。
11.变更注射剂包装容器供应商、尺寸、形状，变更后产品稳定性考察过程中不溶性微粒增长趋势较变更前明显，未结合包材相容性试验结果进行合理分析。  
12.变更冻干粉针剂西林瓶尺寸/形状，但未对可能发生的关联变更做出说明及评估（如：是否关联到冻干工艺参数等的变更）。
  13.某粉针剂西林瓶尺寸拟从10ml变更为7ml。根据其说明书用法用量，该药品临床使用时需将10ml氯化钠注射液加入到西林瓶中用于溶解药物。变更后瓶子容量与说明书用法用量不匹配。  
14.某药品拟去除对药品提供额外保护作用的包材（如干燥剂等），但稳定性考察过程中发现有关物质较去除前有增加趋势，对保障药品质量不利。  
15.变更后样品出现超鉴定限的新增杂质，不符合相关指导原则要求。  
16.未提供变更前后样品的稳定性对比研究资料，不符合《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》要求。
17.质量研究中检测项目不全，或部分检测项目未按质量标准进行检验（如检测方法与标准规定不一致等）。
18.拟变更产品的质量标准较低，申请人未按现行技术要求进行研究。如：质量标准中无有关物质检测项，申请人在质量研究和稳定性研究中未增加有关物质的研究且未说明原因和理由。  
19.变更前后样品稳定性考察指标不全，如缺少有关物质、溶出度等。  
20.某化药胶囊剂，变更每板胶囊的粒数，按《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》属于微小变更，无需申报备案。
21.某塑料瓶装化药，原包装规格为50片/瓶，拟增加100片/瓶包装规格，但未按相关指导原则的规定提供使用中（开启后）稳定性研究资料。


三、变更生产场地
1.某申请涉及10个品种变更生产场地，其中化药品种8个，中药品种2个。申报资料中仅选取1个中药品种为代表品种进行研究申报，未对其是否具有代表性提供充分的理由和依据。
2.某申请涉及10个片剂品种，其中包含肠溶片和缓释片等特殊剂型品种。申请人以普通片剂为代表性品种进行研究申报，未对其代表性提供充分的理由和依据。  
3.某原料药变更生产场地，同时发生了可能显著影响原料药质量的生产工艺变更，现有资料不能充分证明为中等变更。
4.某药品变更场地的同时发生了生产工艺参数的变更，但未提供相应的研究验证资料，无法评价其变更类别。  
5.申请人未对变更生产场地前后的处方、生产工艺、关键工艺参数、生产设备、中间体控制、成品质量标准等进行对比分析。
6.某无菌工艺产品变更生产场地，但申请人未提供新生产场地的培养基模拟灌装验证、除菌过滤系统验证资料。  
7.未提供变更后样品的批生产记录或提供的批生产记录内容不全。  
8.备案表中【备案的内容】生产地址出现错别字等低级错误。如：生产地址应为“高新区新泺大街”，误写为“高新区新沃大街”。  
9.申报资料中关键信息前后不一致，如处方、产品批号等。  
10.申请人未对变更生产场地前后的样品进行质量及稳定性对比研究。
  11.新生产场地某产品中间体内控标准较原生产场地有所放宽（如：可见异物），但申请人未按照《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》的规定进行该变更的级别确认。  
12.本申请涉及品种属于化学药品，但申请人未进行有关物质和杂质谱的对比研究，且未说明合理的理由和依据。  
13.申报资料中未明确质量研究、样品检验和稳定性研究用样品的具体信息（如批号、批量等）。  
14.申请人采用国内市售产品进行质量对比和稳定性对比，但剂型不一致，且未说明选择其作为对照药品的理由和依据。  
15.新生产场地3批样品的含量小于100%，溶出度大于110%，但申请人未说明原因和理由。  
16.未明确旧生产场地药品稳定性考察条件，无法判定场地变更前后是否采用相同条件进行考察。
  17.稳定性试验方案规定在长期3个月进行无菌、细菌内毒素的考察，但相应的稳定性试验数据中未见其检测结果。  
18.某药品为无菌原料药，稳定性试验中未考察不溶性微粒、可见异物等项目，不符合相关指导原则要求。  
19.新旧场地长期稳定性考察条件不一致：变更前为“30℃±2℃，RH65%±5%”，变更后为“25℃±2℃，RH60%±5%”，未说明原因。
20.申请人提供的稳定性数据与对应图谱不一致。  


四、其他
1.申请在说明书和标签上增加上市许可持有人信息；按照《山东省药品监督管理局关于在说明书和标签中更新药品上市许可持有人信息有关事宜的通知》（局函[2020]82号），可自行按照有关规定修订药品说明书和标签，无需申报备案。
  2.某申请为25个品种一起变更企业名称（仅名称发生变更），但涉及的部分品种在生产许可证中无生产范围；部分品种的再注册批件已过期，未提供有效的证明性文件；再注册批件显示本次申请品种共涉及到3个生产场地，但申报资料（尤其是备案表）均未提及。


3.某药品申请增加“通过一致性评价”标识，但说明书和包装标签修订说明显示，修订后说明书除增加“通过一致性评价”标识外，还对【适应症】、【用法用量】、【不良反应】等多项内容进行了修订，申请内容与实际修订内容不一致。

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