凝胶贴膏化药仿制体内一致性评价推荐案例分析

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根据2020年版中国药典，贴剂和贴膏剂属于两种不同的剂型。从分类划分上监管将两者定位为并列关系。但是从更广的透皮给药系统（transdermal drug delivery system, TDDS）看，贴剂和贴膏剂均为透皮给药系统的一种，而且个人认为，贴剂和贴膏剂应为从属关系，贴剂包括贴膏和贴片。

来源：个人整理

贴剂系指原料药物与适宜的材料制成的供贴敷在在皮肤上的，可产生全身性或局部作用的一种薄片状柔性制剂。贴剂的药物贮库是骨架型或控释膜型的（有背衬层、药物库、黏贴层及临用前需除去的保护层）。从技术维度看，贴片/剂为热熔胶或溶剂胶。
贴膏剂是指将原料药物与适宜的基质制成膏状物、涂布于背衬材料上供皮肤贴敷、可产生全身性或局部作用的一种薄片状柔性制剂。贴膏剂包括凝胶贴膏（布膏统一改为凝胶贴膏）和传统贴膏。贴膏药物储藏采用与适宜的亲水性基质混匀。
贴剂和贴膏剂之间的区别在于有无制成膏状物。
本文将重点关注凝胶贴膏，凝胶贴膏起源于日本，首个上市的凝胶贴膏为氟比洛芬凝胶贴膏，原研为三笠制药。凝胶贴膏英文上称为Cataplasms、Poultices等，在日本被称为Pap。
国内上市凝胶贴膏（化药）（来源：NMPA）

品种	适应症	企业	批准日期	国产/进口
氟比洛芬凝胶贴膏	下列疾病及症状的镇痛、消炎： 骨关节炎、肩周炎、肌腱炎、腱鞘炎、腱鞘周围炎、肱骨外上髁炎（网球肘），肌肉痛、外伤所致肿胀、疼痛	MIKASA SEIYAKU CO.,LTD	2016年	进口
氟比洛芬凝胶贴膏	下列疾病及症状的镇痛、消炎： 骨关节炎、肩周炎、肌腱炎、腱鞘炎、腱鞘周围炎、肱骨外上髁炎（网球肘），肌肉痛、外伤所致肿胀、疼痛	北京泰德	2010年9月	国产
利多卡因凝胶贴膏	用于缓解带状疱疹后遗神经痛，用于无破损皮肤		2018年6月	国产
吲哚美辛凝胶贴膏	用于缓解局部软组织疼痛，如（1）运动创伤（如扭伤、拉伤、肌腱损伤等）引起的局部软组织疼痛。（2）慢性软组织劳损（如颈部、肩背、腰腿等）所致的局部酸痛。（3）骨关节疾病（如颈椎病、类风湿性关节炎、风湿性关节炎、肩周炎等）的局部对症止痛治疗。	青州尧王制药	2018年	国产
吲哚美辛巴布膏	同上	湖北兵兵药业	2011年8月	国产
洛索洛芬钠凝胶贴膏	用于骨关节炎，肌肉痛，外伤导致肿胀的消炎镇痛	湖南九典	2017年	国产
酮洛芬凝胶贴膏	以下疾病和症状的镇痛/抗炎：腰痛（肌肉或筋膜性腰痛、变 形性脊椎病、椎间盘疾病、腰椎挫伤）、变形性关节炎、肩周炎、肌腱炎、腱鞘 炎、肌腱周围炎、肱骨外上髁炎（网球肘等）、肌肉痛、创伤后肿胀和疼痛。（2） 类风湿性关节炎的局部镇痛		2023年	国产
复方水杨酸甲酯巴布膏	对于跌打、扭伤、腰痛、肩痛、神经痛、肌肉痛、风湿痛、撕裂伤痛、类风湿痛等疾病具有治疗作用	JEIL HEALTH SCIENCE INC.	2020年9月	进口

以上共6个品种中，其中5个为非甾体类凝胶贴膏，主要用于肌肉骨骼的抗炎镇痛，均为局部施用局部起效。
2018 年7 月国家药品审评中心发布了《新注册分类的皮肤外用仿制药的技术评价要求( 征求意见稿)》，其中主要针对局部作用，局部起效的外用制剂，对施用局部，全身起效的外用制剂不在该技术要求范围之内，本文的案例氟比洛芬凝胶贴膏、洛索洛芬凝胶贴膏、酮洛芬凝胶贴膏即为局部施用局部起效。另外本技术要求仅针对新注册分类4类和5.2类，3类不在本技术要求之内。
针对体内等效评价方法，第十部分给出了大致说明，比如有PK-BE、基于临床终点的BE等，但总体还是较笼统，基于此，结合案例分析更能体会其中细节。

• 案例分析
  

>>氟比洛芬凝胶贴膏

氟比洛芬凝胶贴膏已有原研上市，北京泰德在2010年开始进口分包装，非真正意义上的国产。所以国内企业按照4类报，但是焦点在于是否只需BE试验，需不需要验证性临床。氟比洛芬凝胶贴膏已有4家申请上市折戟，分别是哈三联、武汉法玛星、湖南九典（主动撤回申报，没有发布药品通知件）和乐明药业。

上述申报上市均基于PK-BE试验，没有做验证性临床等，但是上市被否后，乐明药业，武汉法玛星均新开了BE试验（同样为PK-BE），并再次申报上市，而湖南九典先是申请临床，选择做基于临床终点指标的BE，哈三联没有进一步的动作。另外，报产方面新增了一家，杭州端本，该申报也是基于PK-BE试验。

>>洛索洛芬钠凝胶贴膏

洛索洛芬钠凝胶贴膏2006年首次在日本上市，原研为日本第一三共，目前国内无原研进口品种，国内有湖南九典一家仿制上市，该品种为2017年获批，目前并未过评。

武汉法玛星2021年12月直接报产，基于的是角质层BE，CDE于2022年10月26日作出不予批准的决定。另外，南京海纳于2022年3月登记备案的BE试验同样为角质层BE，于2022年4月由海纳主动终止；与此同时，在2022年6月申请临床，重新做PK-BE，并未开展基于临床终点指标的BE，2023年2月报产。是否PK-BE能否满足审评要求，亦或还需要基于临床终点指标的试验。
目前在临床试验登记平台，除了武汉法玛星和南京海纳之外，有7家登记了BE试验，其中开展基于临床终点指标试验的有北京泰德、湖南普道（湖南九典全资子公司），哈尔滨力强开展的是角质层BE,其余4家开展的是PK-BE。
>>酮洛芬凝胶贴膏

在以上品种中，酮洛芬凝胶贴膏审评要点属于最清晰的。酮洛芬凝胶贴膏原研企业为日本久光制药，国内无酮洛芬凝胶贴膏品种上市。2018年湖南九典申报酮洛芬凝胶贴膏上市，历经5年时间，于2023年2月获得批准上市，该品种以3类申报，为国内首仿，获批基于验证性临床。该审评要点也为后续进入企业指明了开发方向与原则，2022年6月南京海纳申请临床，并于2022年11月在临床试验登记平台登记验证性临床试验。
凝胶贴膏4类体内评价主要有角质层BE、PK-BE、基于临床终点指标试验，但是从氟比洛芬凝胶贴膏和洛索洛芬凝胶贴膏案例可以看出，角质层BE很难满足审评要求，现在的关注点是是否仅需PK-BE即可，还是需要基于临床终点的试验，需要观察申报品种的批准情况，从而可以抓住CDE的审评要点。

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芳草天空

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