云南：已上市中药药学变更十三问

沁人绿茶.

转自：云南省药监局 排版：水晶

Q1.中药制剂中部分处方药味属原料药的，变更其供应商应如何研究？  A1：《已上市中药药学变更研究技术指导原则（试行）》中未描述中药原料药变更研究的相关内容，建议参照《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》相关原则进行研究和分类，对不适用的研究项目分析阐明原因和依据。  新原料药供应商的证明性文件应包括原料药效期内的批准证明性文件（如注册批件、再注册批准通知书、与制剂共同审评审批结果截图等）、生产证明性文件（营业执照、药品生产许可证）及出入厂检验报告等。  如变更的原料药涉及同品种多规格产品，若不同规格的原辅料比例基本一致，可选择某个有代表性的规格进行研究，需同时提供选择的依据；若原辅料比例不一致，应对每个规格均进行研究，或者进行充分的分析与风险评估，基于评估结果，选择有代表性的规格进行研究。  如变更的原料药为同品种多包材产品，应对每种包材进行研究。若仅对一种包材的产品进行研究，则应提供充分的分析与风险评估资料，证明所研究包材具有代表性；若无法提供评估资料，则应在备案表中备案内容处明确包材种类，表明本次变更原料药供应商仅涉及该种包材产品。  


Q2.某中药口服固体制剂，拟变更浸膏干燥方法，应按哪类变更进行研究和申报？  
A2：根据《已上市中药药学变更研究技术指导原则（试行）》，变更浸膏干燥方法，经研究验证对活性成份或指标成份含量等不产生明显影响的，属中等变更，可以在省局备案。但是，指导原则同时明确“变更分类是基于所列情形的一般考虑，对于具体的变更，应结合药品特点，根据研究结果确定变更类别”。如：含大毒/剧毒药味或现代研究发现有严重毒性药味的制剂，生产工艺变更内容涉及上述毒性药味的，应按照重大变更进行研究。

Q3.中药普通口服固体制剂在制剂过程中，崩解剂或填充剂的用量的调节，在不影响制剂成型和崩解（溶散）时限情况下，企业是否可按微小变更执行？
A3：根据《已上市中药药学变更研究技术指导原则（试行）》，（1）变更若涉及提取的单一成份或提取物制成的制剂以及含大毒（剧毒）药味或现代研究发现有严重毒性药味的普通口服制剂中崩解剂或填充剂用量改变，应按重大变更进行研究申报。  （2）其他普通口服中药复方或单方制剂中填充剂用量改变，属于微小变更；崩解剂用量改变，应按中等变更进行研究申报。


Q4.委托生产过程中辅料供应商（如蔗糖、蜂蜜等）很难做到一致，应如何考虑？
A4：根据《已上市中药药学变更研究技术指导原则（试行）》。在辅料级别及质量标准不降级的情况下，变更辅料供应商，不影响药物质量和稳定性的，属微小变更。但应关注变更纳入登记管的辅料，如变更后的辅料尚未登记或登记状态为“I”的，属重大变更。

Q5.某中药口服液，原有包装规格为10ml×10支/盒，增加10ml×6支/盒的包装规格；某中药口服片剂，原有包装为规格为6片/板，增加10片/板，是否需按照中等变更进行备案？
A5：根据《已上市中药药学变更研究技术指导原则（试行）》，上市变更为变更药品包装中最小单位药品的数量，属微小变更，申请人可在年报中进行报告，无需备案。

Q6.某中药制剂，规格项描述以包装规格表示（如：糖浆剂，规格为每瓶装100ml），申请变更装量，装量的变更不涉及标准限度、说明书用法用量的变更，且变更装量时规格项描述仍保持不变，是否可通过备案变更包装规格？
A6：《已上市中药药学变更研究技术指导原则（试行）》中“规范药品规格表述”、“药品规格实际发生变更，如：片剂片重大小、胶囊剂装量的改变，液体制剂药物浓度（单位体积所含饮片量）的改变等”为重大变更。若制剂变更装量时，仅改变说明书【包装】项，规格描述不变，且装量的变更不涉及药物浓度、质量标准、用法用量等的变更，则不属于重大变更范畴，可按中等变更进行备案


Q7.某中药糖浆剂，用法用量为每次10ml，现申请包装规格在100ml/瓶基础上增加10ml/瓶，新增装量是否合适？  
A7：根据《关于加强药品规格和包装规格管理的通知》（食药监注函[2004]91号）“增加的包装规格一般应当根据该药品使用疗程确定，单剂量包装一般不得小于单次最小用量，也不得大于单次最大用量。”本品的用法用量为每次10ml，申请增加10ml/瓶的包装规格，可以认可。若同时涉及包装材料和容器的变更，应按照相关技术指导原则进行研究。

Q8、某西林瓶包装的小容量注射液，拟增加西林瓶和胶塞供应商，能否按照中等变更申报备案？该品种涉及多个规格，是否均需要进行研究？
A8：《已上市中药药学变更研究技术指导原则（试行）》规定变更注射剂的包装材料和容器的供应商、尺寸和/或形状为中等变更，故增加同材质的西林瓶/胶塞供应商可以按照备案进行申报。  对于多规格药品，若不同规格的原辅料比例基本一致且药液浓度相同，可选择某个有代表性的规格进行研究（需同时提供选择的依据和理由）；若原辅料比例不一致或药液浓度不同，原则上应对每个规格均进行研究。




Q9.某药品的注册批件中有附条件审批的内容，要求对质量标准进行完善（如要求对基因毒性杂质进行研究控制）。企业进行了相关研究，可否按照变更注册标准中新增检验项目进行备案？
A9：根据指导原则，注册标准的中等变更包括新增检验项目，但该变更不包括因安全性或质量可控性原因导致的增加检验项目。若注册批件中要求对质量标准进行完善，申请人应在充分研究后提交补充申请。  

Q10.变更内包材属于中等变更的情形，是否可以在生产原批准包材的药品时，仅采用新包材包装少量样品进行研究申报？  
A10：《已上市中药药学变更研究技术指导原则（试行）》对研究用样品明确指出，一般应采用能代表生产实际情况的样品，生产工艺验证工作需采用生产规模的样品。对于此类需进行包装工艺验证的变更，建议采用商业化生产规模的样品进行研究申报。如采用中试规模样品进行研究，应提供充分的依据说明其能够代表规模化产品的实际情况，且工艺验证过程仍应用商业化生产规模，同时应确认包装工艺的持续稳定。


Q11.某药品变更有效期，需要提供三批样品长期稳定性数据。若该三批样品不是连续生产的，而是不同时间生产的，是否认可？  
A11：《已上市中药药学变更研究技术指导原则（试行）》中“变更有效期和贮藏条件”章节中规定要求按照确定的稳定性试验方案对3批药品进行稳定性研究，并没有“连续生产的三批样品”的表述。一般建议采用连续生产的三批；如采用不同时间生产的商业化生产规模样品进行稳定性研究，应在设计稳定性试验方案时明确，并说明理由和依据，同时应关注所有进行稳定性考察批次产品的稳定性数据，需均符合要求且具有批间一致性。  

Q12.变更有效期涉及不同包材多种规格；是否要对每种包材、规格都进行研究？
A12：同品种不同包材，需要对每种包材进行研究；若仅提供了一种包材产品的数据，则表明仅延长该种包材产品的有效期，需在备案表中备案的内容明确包材种类。  同品种制剂涉及不同规格，可以对每个规格均进行研究，也可以参考稳定性研究指导原则进行多规格的稳定性研究设计，在稳定性试验方案中明确，并说明理由和依据，。


Q13.某中药品种质量标准质控项目较少，如无鉴别、含量测定项等，延长有效期，应如何进行研究？
A13：该药品标准不能较好的反映药品质量，对药品质量的可控性低，建议研究增加鉴别、含量测定等的检验方法，并对新增检验方法进行全面方法学验证，在稳定性试验期间进行新增检验项目的考察。

xqliu

学习了，谢谢提供分享。

邹生

感谢分享。。。。

wenpli96

谢谢提供分享。

paimeireally

某中药品种质量标准质控项目较少，如无鉴别、含量测定项；这种产品就很扯，不知道怎么拿的批件