气流流型测试/烟雾研究（上） | 主流国家的GMP要求

德恩GMP咨询

气流流型测试，亦称为气流可视化研究或烟雾研究（smoke studies），是无菌药品GMP现场检查中的关键环节之一，受到NMPA、EU、FDA及WHO等监管机构的密切关注。由于其复杂性及执行中的多样性，气流流型测试常成为缺陷项的“重灾区”。

确保洁净室的空气环境和气流流型符合规定要求，对于保证产品的质量和安全性至关重要。因此，气流流型测试的符合性不仅仅是制药企业生产过程中的难点，也是各企业必做的一项重要测试。

为了帮助企业更好地理解和实施气流流型测试，gempex德恩咨询的专家将从国际主流法规和指南展开，结合丰富的实战经验，为大家深入解读GMP对气流流型测试的要求。通过分析FDA 483报告中的典型缺陷案例，我们将探讨如何预防和解决这些问题，帮助企业确保测试的合规性。

鉴于文章篇幅较长，我们将本次分享分两期进行。

本期重点

聚焦法规指南要求：我们将深入探讨国际主流的气流流型测试相关法规和指南，帮助您全面了解这一关键环节的具体要求。

下期预告

结合FDA 483缺陷案例分析：在下一期中，我们将通过具体案例，剖析常见的气流流型测试缺陷，并提供实用的预防措施与解决方案，助力您掌握实战技巧，确保合规性。

法规、指南和标准

本期聚焦中美欧、ISO以及GB在气流流型测试方面的法规指南，我们的GMP专家结合自身经验将对一些法规融入自己的见解，帮大家更知其所以然。

重点

综合相关的法规指南，对于无菌药品的气流流型均有着不同程度的要求，整体要求主要集中在以下方面，详细请往下查看：

• 开展气体流型研究，包括静态和动态的研究，主要是针对需要证明气体能够对物品/区域起到保护作用的区域，如A级层流和高级别区域与低级别区域交界处；
• 活动开展活动应该有记录可追溯，并拍录像视频留档；
• 气体流型的录像应该涵盖气体进入到流出完整过程和不同视角，以便识别是否有出现死角和湍流情况；
• 动态流型应该考虑生产过程的干预事项，如环境监控和纠正性干预；
• 风速是影响气体流型的关键因素和前提条件。
  

中国

① 无菌附录

第三十二条：在任何运行状态下，洁净区通过适当的送风应当能够确保对周围低级别区域的正压，维持良好的气流方向，保证有效的净化能力。

第三十三条：应当能够证明所用气流方式不会导致污染风险并有记录（如烟雾试验的录像）。

② 无菌工艺模拟试验指南（无菌制剂）

6.1.4 无菌生产区域的气流及环境设计达到要求。

专家：主要描述了气流流型的目的及执行要求。

欧盟

① 无菌附录

4.4 无菌产品的生产中，洁净室/区分为四个等级。

A 级：进行高风险操作的关键区域 …… 通过局部气流保护实现的，例如 RABS 或隔离器内的单向流操作台。应证明并确认整个 A 级区的单向流维护状态。

专家：这里描述了对A级区单向流的总体要求和操作要求。应证明A级区的单向流。

4.15 第4.15条的要求如下：

• 洁净室和区域内的气流流型应可视化，证明空气没有从较低级别区域进入到较高级别区域。
• 并且空气不会来自不太洁净的区域（例如，地板）或经过可能将污染转移到较高级别区域的操作员或设备。
• ·在需要使用单向流的地方，应进行可视化研究以确定是否符合要求（参见 4.4 和 4.19 节）。
  

专家：气流流的目的和需要研究的重点，最常用的为水雾发生器，及一些醇类烟雾发生器。

当已灌封的产品通过一个小的出口转移到较低级别的相邻洁净室时，气流可视化研究应证明空气不会从较低级别的洁净室进入 B 级区。

专家：此条为常见的缺陷类型，对于这一条，需要考虑多个方面：

鼠洞需要动态静态都进行研究，同时，设备不同运行状态都应当进行考虑。比如轧盖和灯检区之间，可能会通过鼠洞相连。

开关门的B级空气确认，应考虑拍摄角度，如果是正对设备，前后向的开门，可能无法看出气流方向。

如果是开关门，应考虑开关门的速度的影响。

当空气流动显示出对洁净区或关键区域的污染风险时，应采取纠正措施，例如设计改进。

专家：此处未提及状态，实际上，无论静态还是动态，都应该进行考虑。

应在静态和动态（例如模拟操作员干预）条件下进行气流流型研究。

专家：1. 此处要求对静态和动态进行测试，静态为确认设备设施整体设计情况，是否会有污染风险。

2. 动态考虑到实际生产相关的操作，比如

a. 应考虑生产干预模拟（此处应与干预清单对应，所有干预应进行考虑，包括常规干预，比如添加胶塞等，以及非常规干预，比如修维，倒瓶纠正等）。

b. 应考虑环境监测操作。

c. 注意，这里不是一次性的，随着生产操作的变化，气流流型研究可能随之进行重新研究。

应保留气流流型的录像。应记录空气可视化研究的结果，并在确定设施的环境监测计划时予以考虑。

专家：1. 建议录像做好编号和命名，以便于快速查找。

2. 对应于干扰操作的动态气流流型，已批准的干扰清单，应能和气流流型视频对应。

3. 环境监测的具体位点，除了考虑产品暴露、人员干扰以外，还应结合气流流型的结果。且在附录4.31也提到"采样点的数量应基于书面的风险评估、房间分级结果、气流可视化研究以及对该区域要进行的工艺和操作的了解。"

4.19 包括如下：

Isolator：开放式隔离器的设计通过关键区域的初始气流保护和工艺过程中暴露产品上方和周围的单向流吹扫保证 A 级条件。

Isolator：封闭式隔离器的设计通过工艺过程中充分保护暴露产品保证 A 级条件。在进行简单操作的封闭式隔离器中， 气流可能不是完全单向的。然而，任何湍流不应增加暴露产品的污染风险。

RABS：RABS 的设计应通过具有单向流和关键区域初始气流保护确保 A 级条件。应保持从关键区到支持性背景环境的正向气流。

专家：1. 这里的初始气流，原文为first air，是指未流过其它物品表面的气流。

2. 另外，根据GMP对洁净区压差的一般要求和此处的要求，A级相对于背景的压差，应该为正压。

4.20 包括如下：

Isolator：应在开放式隔离器的接口处进行气流流型研究，以证明没有空气进入。

RABS：用于无菌工艺的RABS的背景环境应至少对应于B级，并且应进行气流模式研究以证明干预期间没有空气进入，包括开门（如果适用）。

4.25 洁净室和洁净空气设备的确认是评估分级的洁净室或洁净空气设备与其预期用途的符合程度的整体过程……

• 气流测试——体积和流速
• 气流方向测试和可视化
• etc.
  

4.30 单向流系统送风速度的合理性应在确认方案中明确论证，……，除非在 CCS 中另有科学论证，否则单向流系统应在工作区域提供 0.36-0.54m/s （指导值）的均匀风速。气流可视化研究应与风速测定相关联。

专家：气流流型受空气流速的影响，对于单向流送风的气流流型测试，风速的确认是前提条件，并且气流流型应与风速相关。

7.18 进行无菌操作的操作人员应始终坚持无菌技术，以防止气流变化可能将质量较低的空气引入关键区域。应限制靠近临界区的运动，并应避免阻碍单向（初始气流）气流的路径。应考虑将气流可视化研究的回顾作为培训计划的一部分。

专家：这里提出了关于培训计划的具体要求。

8.109 环境控制和监测计划应考虑 BFS 工艺产生的活动部件和复杂气流通路以及工艺的高热输出的影响（例如，通过使用气流可视化研究和/或其它等同研究）。环境监测计划还应考虑诸如空气过滤器配置、空气过滤器完整性、冷却系统完整性（参见第 6.21 节）、设备设计和确认等因素。

专家：环境监测计划应气流流型的另一个典型案例。

8.126 转移装置和装载区的通风不应对气流模式造成不良影响。

专家：此处规定了冻干机裝载（和卸载，冻干后物料仍未密封并暴露的情况）的设计要点。

FDA

无菌工艺生产指南

应当在关键区域进行空气流型分析，以显示动态环境下层流及气流流过产品或离开产品时的流向。研究应当用书面形式总结，包括对无菌操作的影响（如干扰）及设备设计的评估。在气流和促进设备改变（布局，结构等）的评估方面，录像带或其他录像机器是很有用的。需要注意的是即使很成功合格的体系也可以被不适当的操作、维护或工作方式所损害。

专家：

此处说明了几点要求：

1. 应先建立设备的设计和控制参数。

2. 参数确定后，应对关键区域进行空气的气流流型的研究，并进行书面总结（包括对操作的影响和设备的评估）

3. 应通过气流流型研究，评估设备变更的影响。

4. 操作对于保持无菌状态或无菌操作非常重要。

为了保持空气质量，将空气流向从更清洁的区域流向临近的不太清洁的区域是很重要的。更高级别的洁净区域相对于次级别的临近区域有足够的正压差，这是很重要的。

专家：

高级别洁净区应保证足够的压差，来保证空气从高级别流向低级别（关门或开门）。

仅高效过滤器泄漏测试的一项测试不足以监控过滤器的所有性能。定期进行过滤器的过滤面风速（以及考虑临近过滤器的影响）一致性测试也是很重要的。风速的变化可以导致紊流增加污染的可能性。单向空气流的速度测试可以在离过滤器表面 6 英寸（约15厘米）的地方进行，或在关键区域接近工作面的距离进行……当在过滤器的覆盖的地方的发现气流速度不一致，或气流模式受负面影响时，应当更换高效过滤器。

专家：

1. 风速变化可能影响空气流型，因此，过滤器过滤面风速一致性也很重要。

2. 单向流的空气流速可以在过滤器表面约15厘米位置或接近工作面进行。并定期检测。以评估与特定风速进行气流流型研究的一致性。

封闭式隔离系统内的湍流是可以接受的……在更合理的设计中，空气通过关键区域一次，然后就从密封系统中依次排出。空调系统应当能维持隔离系统内必要的环境质量。

专家:

此处与first air的要求一致，空气应通过关键区域一次。

注意，经评估，隔离器内的湍流是可以接受的。

在药品批加工时通常要进行多次物料传递。通常，物料转移是通过与生产设备的直接接口来进行。适当维护和操作的快速传递口(RTP)是无菌传递材料进出隔离系统的有效转移机制。有些传递口可能会有明显限制，包括最低限度的消毒能力(如：紫外线)，或者有影响隔离能力的设计，允许周围房间空气的进入。对于后者，应当用局部HEPA滤器过滤的单向气流保护这个开口区域。隔离系统通常包括卸料的一个小洞或其它出口，使隔离装置与外部环境相通。应当连续提供和监控足够的正压，以确保维持隔离。

专家

应防止房间空气未经保护，直接进入高级别区域。

BFS 设备设计通常要求使用专门措施，降低可能污染暴露产品的颗粒水平。与使用 BFS 装置的非制药应用不同，空气质量（即颗粒）控制对无菌药品生产很重要。应当控制塑料拉伸、切割及封口工艺中产生的颗粒。小心控制的气流通过将内部产生的颗粒排出并防止周围环境颗粒的侵入，保护产品。此外，将分装区与周围环境隔离的设备设计提供了更多的产品保护。在防止污染时，屏障、压力真空、微环境和合适方向的高速气流能够有效预防污染（参考文献 15）。在评估整个关键区域是否已达到合适的动态颗粒控制时，烟雾追踪气流研究和多位点颗粒数据能够提供有用信息。

ISO

ISO 14644-4:2022

单向气流通过供应清洁空气来排出污染空气。气流最常见的是垂直(向下)或水平，但也可以是对角线或向上。重要的设计特点是在工艺核心处保持气流的均匀性。

GB

GB 50457-2019

气流流型的设计应符合下列要求：

高级别区域A级通过单向流来实现，B级的洁净级别可采用非单向流的紊流空气形式。在这种混合流的洁净室内，气流的形态应从该空间洁净度高的一端流向洁净度低的一端，以避免污染风险。

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蒲公英my

“当已灌封的产品通过一个小的出口转移到较低级别的相邻洁净室时，气流可视化研究应证明空气不会从较低级别的洁净室进入 B 级区。

专家：此条为常见的缺陷类型，对于这一条，需要考虑多个方面：
鼠洞需要动态静态都进行研究，同时，设备不同运行状态都应当进行考虑。比如轧盖和灯检区之间，可能会通过鼠洞相连。
开关门的B级空气确认，应考虑拍摄角度，如果是正对设备，前后向的开门，可能无法看出气流方向。
如果是开关门，应考虑开关门的速度的影响。”

这里的”开关门“指的是哪里的开关门呢？

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