持续性工艺确认数据分析方法通常采用什么方法？

拉莱耶水产大户

持续性工艺确认计划应清楚说明收集的数据如何进行分析。在部分情况下，可与预定的可接受标准比较，特别对于严格受控的数据（例如柱色谱的一个梯度洗脱曲线斜率）。另一种情况（如工序收率）是，可进行数据的统计分析，评估工艺趋势，此时应在持续性工艺确认计划中指定持续工艺控制的统计方法和规则。通常用控制图评估一段时间后工艺控制情况，其适用于评价统计过程控制，以及发现工艺趋势。根据持续性工艺确认要求，控制图以批为基础建立和评估

优秀的小嘉

个人理解持续工艺确认是对工艺验证状态的一个持续监测，关注的是关键工艺参数和关键质量属性的稳定性，所以首先应该确定各个关键参数的期望值和上下限，然后收集历史数据确定CPK，再对比分析每一批过程中数据的分布。所以应用的范围：要求原辅料和生产过程的各项参数具有稳定可控的特点。

zxb6668

3 定义
过程控制：指为确保产品符合标准，生产中对工艺过程加以监控，以便在必要时进行调整而做的各项检查。可将对环境或设备控制视作中间控制的一部分。
4 内容
4.1 生产技术部负责生产数据的分析管理，质量部门负责质量数据的分析管理。
4.2 采用数理统计方法，如：6σ、SPC、CPK等，对与药品生产过程有关的主要技术数据，包括关键工艺参数和主要经济指标，也可能涉及主要物料，产品检验相关数据进行收集分析，以评估生产过程是否受控，是否处于验证状态，满足产品质量指标要求。
对数据分析过程中发现的异常，及时告知质量管理部门开展原因调查，采取相应的控制措施。
4.3生产技术数据分析适应范围及意义
生产技术数据分析主要针对商业化正常生产过程中CPPs及CQAs数据进行统计分析，也包括关键物料、中间产品（含成品）质量数据及验证/确认，历史数据的回顾与分析，
①对产品生产过程中工艺参数及质量指标数据进行统计、趋势分析；有利于及时判定是否符合生产过程工艺参数和质量指标是否稳定，控制在规定范围（必要的警戒限和行动限），对及时采取措施，为产品上市放行提供必要的支持；
②依据产品生命周期中（含注册工艺参数和核准质量标准，技术转移，所进行的相关验证/确认，日常检验）积累的数据，评价或判定生产过程中工艺参数及质量的稳定（维持验证/确认状态）；
③用于指导原辅料、中间产品数据及工艺参数的控制与调整提供数据（如：警戒限和纠偏限）支持；
④对理解工艺能力和工艺性能参数控制限度、工艺再验证（范围和频率，周期性）的调整提供支持；
⑤为产品年度质量回顾提供支持。
4.4 生产工艺数据的收集与统计
4.4.1药品批生产和检验记录是开展生产技术数据分析的基础和依据。生产技术部和质量部应依据日常生产和质量检验情况，对每批次药品生产的工艺参数和质量检验数据进行采集、统计和分析。包括但不限于以下内容：
①生产用主要物料（包含可能影响成品质量的直接接触药品包装材料）的工艺数据及质量检验数据；
②主要生产工艺步骤和关键操作工序的工艺参数（CPPs）、及“收率”“物料平衡”数据；
③产品和中间产品的质量检验数据（CQAs）；如：主要化学成分的含量，有关物质的限度等；
④生产过程中出现的可能影响产品质量的主要或关键性偏差、；
⑤变更，及与验证状态和共线生产风险评估状态所违背异常情况；
⑥其它可能影响产品质量的因素；如对空调净化系统、水系统等日常监控及定期监测数据、取样的代表性、有关验证或确认的开展及其状态维持等的监督审核。
4.4.2 生产技术数据的分析和要求
生产技术部或质量部依据物料和产品生产质量检验结果对相关记录数据进行采集整理，开展相应的数据分析，根据所制订的控制限或标准要求，采用Excel表格或相关软件制作相应的控制图，确认结果符合规定控制限或控制标准要求。
每次工艺参数和质量控制的期望阈值（或纠偏限和警戒线）的确定，应基于历史数据和验证的结果，或年度产品质量回顾结果，考虑现有生产工艺和质量检验的效能，以确保产品质量和可操作性。
工艺参数和质量控制标准的调证和执行，必须经过生产、质量负责人和受权人批准；
可采的数理统计方法和工具，如：CPK/PPK、SPC对CQAs及CPPs进行统计分析，以确定产品质量和过程控制是否发生偏离；
当分析过程中出现的异常数据和结果时，应及时向质量部门反映，进行分析和调查、评估，必要时开展验证；
4.4.3 工艺参数和质量控制数据的趋势分析,主要包括:
数据的趋势分析,是基于对产品生产工艺和质量检验知识的理解和对数据积累，采取SPC、6σ和控制图分析手段对数据进行分析评估,主要对计量型数据和数据的正态性。
用于趋势分析不仅用于商业化生产的工艺参数和质量控制数据,稳定性考察数据，还包括:环境监测数据､公用工程系统(水系统､压缩空气系统等)监测数据､其它生产过程控制数据、关键物料质量数据等｡
数据的趋势分析也可用于生产过程中工艺参数和质量数据的日常监控，以及时发现异常变成的发生，及时开展原因调查和整改措施的实施。如持续工艺确认、持续稳定性考察以及变更前和变更后数据的比对等。
4.5 商业化生产过程数据的监控
正常商业化生产过程，生产技术人员应对批生产记录进行审核，整理收集每批生产过程主要操作步骤和关键操作工序的工艺参数（CPPs）、“收率”及“物料平衡”数值，运行必要的数理统计学知识和相关工具如：CPK/PPK、SPC统计对所收集整理的数据进行统计分析；质量部根据产品检验结果，负责对（CQAs）数值，结合已制定的相关数据控制限度标准要求，如：期望阈值或纠偏限和警戒线，进行必要的数据分析，以分析数据是否处于期望阈值（或纠偏限和警戒线）可控范围之内。
对分析数据发生的异常，及时向生产负责人和质量负责人报告，开展相应的调查和改进，以确保生产过程处于持续稳定的受控正态，保证产品质量。
4.6 生产过程数据分析的内容和要求
基于对生产工艺和产品质量的理解，采用风险评估，开展产品COAs及CPPs评估结果，重点对产品生产过程中以下主要控制数据进行分析：
4.6.1产品关键质量属性（CQAs）分析
基于生产工艺规程和质量标准规定，生产结束后，应对产品质量属性（CQAs）进行统计、分析。
①统计每批次产品CQAs数据（依据具体产品），确认CQAs的数据符合产品工艺规定；全部质量检验项目和CQAs数值符合相应质量标准要求。
计量型数据多采用SPC做单值-批次（或时间）运行图或控制图，以确认每批次（或时间）内CPPs数据和CQAs数值的变化，符合生产工艺和质量标准所规定的控制范围（UCL～LCL）内，必要时进行CPK、PPK计算，数值应大于1.0。
计数型数据可采用SPC 对每个单一数值做P控制图或nP控制图,以确认每批次（或时间）CQAs数值的变化；必要时也进行CPK计算，数值应大于1.0。
②对于其数值出现超出标准（UTL～LTL）或（UCL～LCL）范围外，或远离单侧标准或控制限要求，或发生联系5个以上数据出现连续上升或下降趋势情况时，应向质量部进行反映，开展必要调查。
③对于CPPs数据和CQAs数值同时出现的不良变化趋势（如：连续3批数据超出警戒线或接近UCL～LCL限度），应对其产生的原因进行调查和分析，并向生产负责人和质量部进行反映，联合对其发生原因进行分析，并采取改善措施。
4.6.2 关键工艺参数和操作步骤的数据分析
①数据科学性分析：数据分析是建立在正态、过程受控制的基础上，根据数据的不同类型，如计数型和计量型，分析人员应采用正确的统计方法，如正态条件下的单值控制图，均值-极差控制图等等，同时还要正确的运用统计分析工具，如：正态检验和方差分析，以确保结果的科学性和有效性。
②数据合理性分析：及时，准确的运用6σ理论，SPC控制图和过程能力分析理论，尽量避免和降低α和β两类风险的发生，保证数据的真实性和有效性。做好关键工艺参数和主要质量指标，如：CPPs数据和CQAs数值的收集，准确地的运用SPC判定原则，如单值-批次分析图（通常置信度采取95%），计算CPK值（应大于1.0）准确的分析数据的变化，做出合理的分析；
③数据的回顾性分析和控制限范围的确定
正常生产过程，收集一定数量（25～50）批或生产一定时间段（根据生产情况可以是3-6个月）内所产品生产的关键工艺参数、成品收率和产品关键质量属性数据，制作SPC控制图，计算其均值(CL=）和±2σ、±3σ，制定控制限度范围（如：警戒线和纠偏限），以确认相关数据的控制是否在工艺规程所规定的控制标准限（UCL～LCL）范围内，必要时也对日常商业化生产数据控制限度（UCL～LCL）标准范围做适当的调整。
④异常数据或趋势分析与判定
正常情况下，控制图上的数据都应在上下控制限（UCL～LCL）范围内，并没有特别排列，就判断过程正常，也就是过程处于受控状态；如出现一下情况，就可判断生产过程发生异常。
对于数值所出现的不良变化趋势（如：连续3个数据在±2σ范围外，仍在工艺规定范围内），应对其影响原因进行调查和分析，并向质量部进行反映；
对于出现数值超出±3σ以外或超出工艺规定控制范围，或5个以上数据出现连续上升或下降趋势情况时，应向质量部进行反映，并配合对其发生原因进行分析；对超过±3σ的批次，应重点进行原因调查和分析，采取改善措施。
4.6.3生产过程主要控制指标数据的分析
①主要物料（关键性原料、直接接触物料或产品的包装材料、关键性印刷性包材）、中间产品的质量检验情况和异常趋势变化；
②生产过程中所发生的主要或重大偏差及不合格情况的频次分析情况，及采取的整改情况；
③其它可能影响产品质量和用药安全的因素，如：留样观察和稳定性考察数据、工艺用水和环境监测情况，验证（持续工艺确认）数据的历史，验证/确认状态的维持等；
④为提高成品、中间产品质量，改善工艺所采取的变更（措施和效果）；
4.6.4“物料平衡”“收率”计算
①生产结束后应对主要生产工序和关键操作的“物料平衡”“收率”进行计算和工艺查证，确保符合设定的限度。如出现差异应及时记录，并报质量部门查明原因，确认无潜在质量风险后，方可按照正常产品处理。
②在“物料平衡”“收率”检查中，发现中药材前处理、投料、灌装、灭菌和包装过程出现显著差异时，应当按照“偏差管理”相关规定进行调查，未得出结论前，成品不得放行；
4.7 偏差和异常情况的处置
在药品委托生产过程进行监控中，监控活动还应包括与生产相关的厂房设施、生产环境和关键工序的生产设备，以及偏差和异常情况的处置；
任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的偏差和异常情况均应当按照“质量协议”和相关“偏差管理”规定进行记录，并立即报告主管人员及质量管理部门，应当有清楚的说明；重大偏差应当由MAH质量管理部门会同COM开展彻底调查，并有调查报告。偏差调查报告应当由MAH质量负责人的审核并签字,还应当采取预防措施有效防止类似偏差的再次发生。
可基于历史数据和经验，应用数理统计知识，制定CQAs及CPPs相应趋势限、警戒限、行动限和拒绝放标准；
出现异常趋势应该及时向质量部门报告,启动相应的调查和风险评估，对发生异常趋势的原因开展调查和处理,涉及纠正和预防措施､偏差的,应该和CAPA系统､偏差管理系统相衔接,并采取相应的措施｡对于重大不良趋势,质量受权人应当考虑是否可能对已上市药品造成影响,必要时应当实施召回｡
4.8 结果评估和上报
生产技术部和质量部应根据数据积累及分析结果，将一定生产周期内产品工艺参数和相关数据发送给质量部进行汇总审核，以评估产品生产和质量控制情况。
质量部对产品生产工艺和技术参数进行综合审核评估后，编写成产品质量分析报表（加注文字分析），上报生产、质量负责人（受权人）及总经理。

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路过学习！

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学习了，谢谢提供分享。

13771305602

验证、确认除灭菌工艺必须每年做以外
其余都可以回顾

拉莱耶水产大户

zxb6668 发表于 2024-11-18 17:23
3 定义
过程控制：指为确保产品符合标准，生产中对工艺过程加以监控，以便在必要时进行调整而做的各项检查 ...

认真拜读了老师的回答，捉个虫，4.6.1中的②：“或发生联系5个以上数据出现连续上升或下降趋势情况时”有两个错别字

zhjf

路过学习学习

可亲可爱

zxb6668 发表于 2024-11-18 17:23
3 定义
过程控制：指为确保产品符合标准，生产中对工艺过程加以监控，以便在必要时进行调整而做的各项检查 ...

你这是把你公司文件内容都复制出来 了吗？

繁华涟漪

学习领金币

2844129434

zxb6668 发表于 2024-11-18 17:23
3 定义
过程控制：指为确保产品符合标准，生产中对工艺过程加以监控，以便在必要时进行调整而做的各项检查 ...

想了解分析方法，感觉说的都是原则，没讲工具

zxb6668

2844129434 发表于 2024-12-25 16:27
想了解分析方法，感觉说的都是原则，没讲工具

管理规程，委托生产，只能将原则、提要求，方法是SOP..具体都有，包括记录模板，不在此公开，不然药监局会指责。

怡红丶小爷

进来学习一下