浅谈吹灌封“三合一”工艺与工程

毒手药王

浅谈吹灌封“三合一”工艺与工程




吹瓶(Blow)灌装(Fil1)封口(Sea1)三合一工艺(简称BFS工艺)是20世纪6O年代由德国罗姆来格(Rommelag)集团的工程OOGerhard Hansen发明的一种无菌包装工艺。这一工艺使制瓶、灌装、封口三种操作均在无菌状态下的同一工位完成。BFs工艺的流程非常简洁，即通过高温高压的挤出过程，使塑料达到无菌的状态；随即在同一‘工位完成容器的生产、灌装以及封口过程。这就是BFS212艺可以实现无菌灌装的基本原理。
1 BFS工艺流程
BFS工艺(如图1)通常由34"工艺过程完成无菌产品的生产：
1．1 挤出一成型
注塑机将经挤压／热熔的(170~230℃，35 MPa)塑料管坯挤入到打开的模具中，合拢主模具，加热的割刀将管坯割断，同时将管坯和容器密封。芯轴单元下降到容器颈部部位，用洁净压缩空气吹瓶(小的容器成型采用抽真空法)。
1．2 灌装
通过芯轴单元，将待灌装的产品经过精密计量系统(时间压力定量法)灌入容器内，同时形成鲁尔口。
1．3 密封一模具打开
当芯轴单元回撤后，头模合拢，用真空抽取进行密封。密封后打开模具，容器成品被输送出设备。设备开始进行下一个生产周期，依次重复，循环运行。密封一模具打开如图2。
2 BFS工艺在小容量注射剂生产的优势
(1)BFS机器在无菌条件下自制容器，节省内包材运输成本和库房面积；设备占地面积小，节约基础建设投资；容器、产品不需清洗、灭菌，节约工艺用水和能源；塑料容器不易破碎，不需过度包装，生产成本低。
在洗一灌一封联动线生产工艺中，外购空玻璃安瓿需增加运输费用和仓储面积；安瓿需清洗和灭菌、生产成本高；安瓿灌装机灌封、湿热灭菌柜对产品进行灭菌、生产厂房特别是洁净生产区净化面积大，基建投入和生产运行成本都高。
(2)BFS工艺是无菌包装工艺，产品无需高温灭菌，不会改变药液的pH值，不产生新物质，不溶性微粒也大幅度减少，产品内在质量高，且稳定可靠。洗一灌一封联动线生产的产品，需最终进行高温灭菌，高温会改变药液的pH值和药液的有效成分，产生不溶性微粒，同时产生“新物质”，增加产品的质量风险。
(3)BFS工艺更适合用在热敏类药物上，在生产过程中，安瓿的冷却和成型过程几乎是同时完成的，产品的温度只是在灌装开始的时候略有上升，但不足以影响药物的质量。GMP和《中国药典》都将湿热灭菌的最低温度设在121℃，并规定 值>8(国际上一般要求 >12)部分热敏性药物不能进行最终高温灭菌，不得不采用冻干工艺。
在冻干工艺的包装形式中，容器和胶塞都是外购的，要分别进行清洗、灭菌，然后再结合在一起，轧盖前产品也不是完全密封的，生产过程会不断增加污染的可能性。同时，冻干工艺生产工时长、产量低，能耗大、成本高。为保证冻干效果，还要在产品中增加“骨架材料”，而且产品无法进行“不溶性微粒”检测，所以风险更高。
(4)BFS机器可在计算机程序的控制下自动完成cII)／SIP，产品和注射器通过鲁尔口对接，实现了产品无菌生产、无菌使用。如图3所示。
传统的玻璃安瓿即使在生产环节上保证了无菌，但在使用时因取药方式的限制，产品实际是无菌生产，有菌使用。玻璃安瓿用火焰高温封口，这一过程使安瓿内产生负压，使用时负压会将大量的玻璃屑和病房内的污染空气吸入安瓿内；药液在使用的同时受到不溶性微粒和致病菌的污染，增加了产品在使用中的风险。
3 BFS工艺对厂房／设备，设施的要求
BFS32艺是一个系统工程，工艺布局、洁净室设计施工、设备／设施选型安装、人员培训等不但要符合无菌工艺要求，还要满足BFs工艺的特殊要求。在BFS512艺中微生物控制、系统的cIP／sIP技术、除菌过滤技术构成了BFS的核心技术。
BFS工艺是一种无菌包装工艺，产品在正常情况下不需进行终端灭菌，所以整个工艺过程的微生物控制非常重要。众所周知，无菌药品生产是目前要求最严格、风险最大的制药技术。各级药监部门都将GMP检查的重点放在风险较大的无菌药品上，特别是在非最终灭菌生产工艺过程中，可变因素较多。其洁净生产环境、生产设备、工艺用水、操作人员素质、检验手段等同最终灭菌工艺相比，均有不同的特殊要求。同时，还必须把握生产过程的时限性，无菌工艺的完整性、真实性，生产过程的可追溯性，这样才能保证产品质量。所以，有些硬件上的缺陷是无法用软件来弥补的，应该从每一个细节开始“第一次就把事做对”。
3．1 洁净厂房要严格按GMP及《洁净室施工及验收规范》设计施工
新版GMP和1998版GMP在环境监测上的最大区别就是强调动态：“洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到‘静态’和‘动态’的标准。”应该在洁净室设计时就有动态的理念，重视洁净室的自净能力。如设计洁净功能间时要考虑到房间在动态时的产尘量和产尘区域，并据此设计气流方向、换气次数、自净时间等。BFS的工艺布局必须符合GMP的要求，“生产设备及辅助装置的设计和安装，应当尽可能便于在洁净区外进行操作、保养和维修。需灭菌的设备应当尽可能在完全装配后进行灭菌”。BFS机器安装要按“黑白分区”的原则，将影响环境的辅机部分设在普通生产区，生产时实现灌封间无人员操作，最大限度地减少关键区域的污染源。2010版《药典》已将滴眼液纳入无菌药品，所以生产滴眼液的BFS机器也应按“黑白分区”的原则进行设计(改造)和安装。
人流通道要按“脱衣一洗涤消毒／穿洁净内衣一穿无菌外衣一缓冲一进入洁净生产区”的要求设计。如生产抗生素、激素类药品，人员进出洁净生产区的通道最好单设，以避免交叉污染。洗衣问要与人流通道的进出口相隔，服装灭菌后要与穿无菌服的房间相邻。
物流通道要按“外清一缓冲一暂存一称量一配制”的顺序进行套间设计，以防止物料不断穿越洁净走廊造成污染和交叉污染。
不规范的取样、称量过程是造成原料污染和交叉污染的过程。这一环节的控制对BFS工艺非常重要。用“取样车”、吸尘罩(实际是扬尘器)来代替取样间、称量罩的做法在BFSI艺中是不可取的。为防止在取样和称量过程中造成污染， 取样问和称量问一定要按无菌工艺的要求设置。取样和称量的过程一定要在负压层流的保护下进行，不能用紫外线消毒替代化学消毒，不能用传递窗替代外清间和缓冲间，以最大限度地防止微生物对原料的污染。其中，负压称量罩及取样间如图4，负压称量罩原理如图5，取样间示意如图6。
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洁净室的密封性是防止微生物污染的重要基础条件。不能达到密封要求的不能称为洁净室，洁净室净化装修的节点要采用整体型材，双面封胶。要特别警惕“来自顶部的污染”，最好采用整体吊顶。工艺夹层要设人行通道(如图7)，以防检修时破坏吊顶的密封性。
因BFS机器采用计算机程序进行控制，设备上有大量的传感器和控制数据线及电器元件，经常采用臭氧进行厂房灭菌，会给设备带来灾难性的后果。因此，在日常生产中要使用消毒剂擦拭来控制微生物。这就要求在厂房设计装修时要尽量减少“阴阳角”，送、回风口，灯具、开关、插座都要嵌入式安装，尽可能地采用玻璃幕墙结构。
洁净室监测的一个重要指标是自净时间(0z称恢复时间)，自净时问是一个洁净室维持洁净环境的能力。人／物流、缓冲间、称量间的自净能力对BFSI艺非常重要，是防止污染／交叉污染的重要设施。设计时面积不要过大，恢复能力一定要强。灌封间有层流贡献风，自净时间应<5 min。
3．2 工艺用水要严格控制细菌毒素指标

因BFS工艺的特殊性，无论是在药液的配制，还是CIP／SIP，对注射用水要求都比较严格。一个性能优良的制水系统是BFS产品最基础的质量保障和最关键的工艺条件。新版GMP提高了对注射用水的要求：“原水、制药用水及水处理设施的化学和微生物污染状况应定期监测，必要时还应监测细菌内毒素”，“微生物限度检查用薄膜过滤法”，“在使用点监测细菌内毒素”，并提出“总有机碳在线监测”的要求。在实施BFs工艺时，必须确定“水是无菌药品原料的组成部分”的理念，严格控制注射用水的细菌毒素指标。
细菌内毒素是革兰氏阴性菌细胞壁上的一种脂多糖(Lipoply Saccharide)和微量蛋白(Protein)的复合物，它不是细菌或细菌的代谢产物，而是细菌死亡或解体后才释放出来的一种具有内毒素生物活性的物质。临床在使用细菌内毒素超标的注射剂时，患者常会发生冷感、寒战、发热、头痛、恶心、呕吐、肤色灰白、休克，严重时甚至会死亡。这种症状称为热原反应。各国对BFS产品质量控制原则之一就是：“不存在细菌内毒素意味着不存在热原。”《药典》要求用蒸馏法生产注射用水，就是利用热原溶于水不蒸发的特性，采用蒸馏法和汽水分离装置来除去热原，而热原的除去程度则取决于蒸馏水机汽水分离装置的设计技术。
蒸馏水机除热原的组合方式有多种，常用的：一体式分离和分体式分离、离心分离和除沫器分离。离心分离又分内螺旋分离和外螺旋分离；组合式分离，其有重力分离+离心分离+撞击导流分离、除沫器+离心分离、除沫器+内螺旋分离等型式。其工作原理就是利用汽水分离方式，将溶于水、不蒸发的内毒素分离出去。现在国内有的蒸馏水机制造厂商的蒸馏水机，汽水分离能力很强，进气和不溶性气体排放系统设计的比较完美。完全可以同进口设备相媲美，符合BFS无菌工艺要求。
多效蒸馏水机的第一效使用工业蒸汽加热，工业蒸汽中含有各种杂质，尤其是锅炉补水软化处理不当时，不可避免地含有各种化学物质。工业蒸汽进入多效蒸馏水机第一效，在对蒸馏水机加热的同时，对蒸馏水机的污染和渗漏的可能性也存在(而且不易发现)，冷凝器中的冷凝循环水同样也有可能因泄漏造成对注射用水的污染。对多效蒸馏水机第一效和冷凝器的设计制造应采取双管板结构(如图8)，以保证蒸馏水机在制作注射用水时不被污染。
3．3 压缩气体的净化不可忽视
GMP附录1第四十二条要求“进入无菌生产区的生产用气体(如压缩空气、氮气，但不包括可燃性气体)均应经过除菌过滤，应当定期检查除菌过滤器和呼吸过滤器的完整性”。在BFS生产工艺中，常用压缩气体氮气(N2)、二氧化碳(CO )、压缩空气(PA)作为物料输送、定量灌装(时间压力法)、过滤的动力，系统灭菌后吹千、保压的气体，压缩气体实际上是直接与药液接触的。未经净化处理的压缩气体中含有灰尘、细菌、水分、机械磨损微粒、蒸发的油雾等杂质和化学异味等，会直接影响产品的质量。
压缩气体的净化是靠过滤器来实现的。压缩气体输送管线上的精密过滤器、滤芯应分级设定：(1)F级过滤器：气水分离主管路过滤器，能除去大量的液体及3 m以上固体微粒，达到最低残留油分含量仅5×10 ，但仍有少量的水分、灰尘和油雾。用于空压机冷却器之后，其他过滤器之前，作一般保护之用。(2)Q级过滤器：主管路过滤器，能滤除小至1 Fm的液体及固体微粒，达到最低残油份含量仅0．5×10 ，过滤后有微量水分、灰尘和油雾。(3)P级过滤器：除油过滤器，过滤精度：1 m。用于冷冻干机之后，进一步提高空气质量。(4)s级过滤器：油雾过滤器，过滤精度0．01 m。超高效除油过滤器，能滤除小至0．01 m的液体及固体微粒，达到最低残油含量仅0．001×104，几乎所有的水分、灰尘和油都被去除。(5)C级过滤器：活性碳吸附过滤器，过滤精度0．01 Fm。能滤除小至0．01 Fm的油雾及碳氢化合物，达到最低残油含量仅0．003x 10 ，不含水分、灰尘和油，无臭无味。为防止和消除压缩在输送环节的污染，过滤器后的工艺管线要设计清洗灭菌回路，管材和阀门要采用3l6不锈钢，在使用点要加装除菌过滤器。BFS系统SIP后吹干时压缩气体用量较大，设备配置时要考虑到。
4 配料系统是BFS无菌保障的关键
BFS机器完美的设计、精湛的制造工艺及可靠的无菌保障措施足以保证产品在吹瓶一灌装一封口的过程中不受污染。USP1116《吹瓶一灌装一封口三合一技术》中对BFS机器的无菌保障能力做了总结：“吹瓶一灌装一封口三合一技术把容器的成型、溶液的灌装、容器的封口在同一台设备上完成。从微生物性角度来说，从容器成型到封口过程，不间断工作，极少地暴露在环境中，从而获得无菌效果。这种技术已经使用了大约30年，已经证明污染率在0．1％以下。通过总结和分析介质灌装的数据，印证了吹瓶～灌装一封口三合一系统的污染率可以达No．001％。”
在BFS工艺中，不但要防止取样、称量、配料等暴露环节的污染，而且还要防止配制系统内的细菌内毒素(热原)污染。要针对细菌内毒素的特性从配制系统设计开始，在整个配制工艺过程中对细菌内毒素严加控制。实践告诉我们，在无菌工艺中，70％左右的污染来自配制系统。
一般情况下配制系统由容器(混合罐、储罐、搅拌机)、计量装置(称重、温度、压力)、过滤器(预过滤、除菌过滤)、工艺管线、阀门等组成。只有密封性能好，无残留，真正具备C~／SIP功能的配制系统，才能满足BFS工艺的要求。
配制罐上置搅拌器采用机械密封，密封性差，CIP时搅拌桨轴杆会形成阻水扇面，影响清洗效果。配制量少时，混合效果差。在BFS工艺中应采用密封性能好，混合均匀的下置式磁力搅拌器。玻璃管式液位计计量误差较大、不易清洗、不可在线灭菌。在BFSI艺中应采用计量精确并有数据储存和打印功能的称重模块进行计量。
输液泵残留多、机械密封有脱落，密封性差，不宜CIP／SIP，工作时泵后端的工艺管线为负压，前端设回流管线(无变频控制时)，污染几率高。在BFS工艺中应采用压力稳定的洁净压缩气体作为药液输送和过滤的动力。
为保证CII'／SIP效果，罐上的工艺接口应采用大口径、闷板变径的组合方式，为实现除菌过滤器在线灭菌和完整性检测及保证检测后吹干的效果，过滤器应采用高位安装的方式。
符合BFSSE艺要求的配制系统还应该具备以下功能：(1)良好的密闭性，灭菌后为防止污染，系统内要在正压、密闭的条件下保存；(2)良好的耐压性，系统SIP时为保证灭菌温度，要保持一定的压力；(3)耐高温，整个系统的组件都要耐高温，所有管、阀的密封垫应采用聚四氟乙烯等耐高温材料。在无菌工艺中，细节决定成败，配制系统CIP／SII)设计安装时，有些关键要素一定要引起高度重视：
(1)所有工艺管线的设计、安装要符合无菌工艺要求。工艺管线在设计安装时要有合理的坡度、采取“步步低”或“步步高”设计，不得出现中间低的u形，以免积液；变径要采用偏心变径，物料管线要有合理的流速，否则将影响CIP效果，冷凝水排放管线口径过大，将影响SIP的温度和压力的稳定。
(2)纯蒸汽发生器的产汽量要与需SIP的系统容积相匹配，并拥有有效的蒸汽分配系统，能控制蒸汽流速，保持预期的灭菌温度。用蒸馏水机组的一效代替纯蒸汽发生器是不可取的，因蒸馏水机组的一效温度、压力、内毒素指标都达不到要求。应在系统的最冷点设置温度计量装置，并以最冷点的温度作为系统的最低灭菌温度。系统在SIP的过程中如出现低于最低灭菌温度时，一定要重新计算灭菌时间。
(3)系统可持续排出冷凝水。冷凝水的排除，不但可以保证系统的灭菌温度，还可以将溶于水的热原一同排除系统。冷凝水排水管线一定要设排空装置，以防产生背压，污染系统。
(4)可排出系统内不凝结的气体，不凝结的气体(主要是空气)是热的不良导体，它的存在直接影响灭菌的效果。除设计时要考虑系统空气排放方式外，正确选用、合理设置疏水阀实现汽／气／水分离，也是保证SIP效果的关键条件之一。应选用“热静力”型疏水阀(如图9)，它不但可以排除系统内的冷凝水，还可以排除系统内的冷空气，保证系统的灭菌效果，防止系统内冷气团的存在。
5 正确选择合理使用除茵过滤器
BFSI艺采用除菌过滤技术除菌，产品在正常情况不进行最终灭菌。与其他灭菌方法相比较，除菌过滤的风险最大，在BFSSJ~艺中除菌过滤器是产品除菌的唯一措施。正确选择合理使用除菌过滤器，是BFS无菌工艺的重要组成部分。
GMP对非最终灭菌产品的过滤除菌及过滤的选择使用，制定了较为严格又具体的规范：GMP附录I第七十五条，非最终灭菌产品的过滤除菌应当符合以下要求：(1)可最终灭菌的产品不得以过滤除菌工艺替代最终灭菌工艺。如果药品不能在其最终包装容器中灭菌可用0．22 m (更小或相同过滤效力)的除菌过滤器将药液滤入预先灭菌的容器内。由于除菌过滤器不能将病毒或支原体全部滤除，可采用热处理方法来弥补除菌过滤的不足。(2)应当采取措施降低过滤除菌的风险。宜安装第二只已灭菌的除菌过滤器再次过滤药液， 最终的除菌过滤器应当尽可能接近灌装点。(3)除菌过滤器使用后，必须采用适当的方法立即对其完整性进行检查并记录。常用的方法有起泡点试验、扩散流试验或压力保持试验。(4)过滤除菌工艺应当经过验证，验证中应当确定过滤一定量药液所需时间及过滤器二侧的压力。任何明显偏离正常时间或压力的情况应当有记录并进行调查，调查结果应当归入批记录。(5)同一规格和型号的除菌过滤器使用时限应当经过验证，一般不得超过1个工作日。
FDA在《无菌制剂生产质量管理规范》中对除菌过滤器的使用、验证也做出了明确的要求：“无论使用什么滤器或联合使用，验证应包括模拟待过滤材料最坏生产条件的微生物挑战和用于该试验的滤器的完整性试验结果。在正确验证给定产品、工艺和过滤的过滤操作后，重要的是确保在生产过程中使用相同的滤器。在单个批次处理后，灭菌滤器应按常规抛弃。然而，当能够证明重复使用是合理时，无菌滤器验证应包括最大处理批数。滤器的完整性试验可在处理前进行，处理后应按常规进行。”
上述规范充分说明了除菌过滤器在无菌工艺中的重要性。除菌过滤技术是一项复杂的综合技术，绝不是装一支0．22 m过滤器即可除菌这么简单。除菌过滤器选择使用不当，会造成产品微生物污染，导致产品批报废或重大药害。因工艺的特殊性，在BFS工艺中还要特别警惕内毒素造成的产品污染。
(1)细菌内毒素耐热性强，121℃／30 mm无影响，150℃ 数小时不裂解，180℃／4 h，250℃／45 mm才能完全破坏。对微生物进行控制是无菌工艺的主要内容，决不能把终端灭菌和热处理看作是消除内毒素污染的可靠手段，要通过工艺的全过程控制来防止产品内毒素超标。
(2)细菌性内毒素体积小，可以通过除菌过滤器进入滤液中。除菌过滤器只能拦截细菌，而不能全部拦截内毒素。除菌过滤器因不能实现切向流，其本身就是一个积累微生物的污染点，每只除菌过滤器的承载量是有一定的限度的，随着过滤量的增加，过滤器上游积累层的增加，微生物穿过过滤器的风险就会随之增加。超时、超荷载量使用除菌过滤器，会增加滤液中细菌内毒素含量。
(3)细菌性内毒素具有溶于水、不蒸发的特性，在BFSI艺中，系统CII)／SII)以后，用热的注射用水对系统进行冲洗，然后用洁净压缩气体进行吹干，可以最大限度地消除系统内的细菌内毒素。
BFSI艺中使用的除菌过滤器，在选择时不能简单地按过滤器孔径，同是0．22 m的过滤器不一定都能除菌。一定要选择除菌级的过滤器，并对除菌效果进行验证。同理过滤器的完整性检测只能证明过滤器是完好的，不能证明过滤器的除菌效果。除菌过滤器在使用时的温度、压力、流量等工艺条件对除菌效果都有影响，所以对除菌过滤的工艺条件必须进行验证。
除菌过滤系统SIP和完整性检测是一项从设计开始的、规范的、程序性很强的工艺过程。建议看一看美国密理博公司的《无菌过滤系统在线灭菌与完整性测试的程序》，对正确进行除菌过滤器在线灭菌和完整性检测，会有很多有益的帮助。
6 吹灌封三合一工艺的发展趋势
因1998版以前的GMP没有关于BFS工艺的相关法规，使这种在欧美国家已使用了近40年的先进的无菌包装工艺在我国几乎是“空白”。只有两家外资企业在用BFSI艺生产小容量注射剂(辉瑞普强制药的BFS生产线已转移到湖南康都制药有限公司，目前只有天津大冢一家在用BFS工艺生产小容量注射剂)。面对我国无菌药品生产工艺落后于欧美国家20~30年的严峻形势， 国家有关部门也在不断地探索无菌药品生产的新途径。2009年国家药审中心组织翻译了FDA《无菌产品指导规范》，其中附件2(吹瓶一灌装一封口三合一技术)：“BFS技术是指容器成型、灌装、封口在一台设备上连续完成的自动化工艺过程。它有容器的经济性生产，而且减少人为的干扰。它常用来生产包装眼药，呼吸护理产品，并有时用于生产注射类产品。BFS设备的环境要求满足10万级。重点区域的空气质量要求应满足微生物性百级标准。”这为我国在无菌药品生产中引进BFSI艺提供了一个导向。
新版GMP增加了吹一灌一封(BFS)一章，使BFS工艺在我国有了质量规范和法规依据。OMP附录1“无菌药品”第五章(吹／灌／封技术)，第十七条：“用于生产非最终灭菌产品的吹灌封设备自身应装有A级空气风淋装置，人员着装应当符合A／B级区的式样，该设备至少应当安装在C级洁净区环境中。在静态条件下，此环境的悬浮粒子和微生物均应当达到标准，在动态条件下，此环境的微生物应当达到标准。”
这些充分说明BFS工艺是一种先进的无菌包装工艺，不但符合各国GMP的要求，同时也是我国无菌药品生产的发展趋势，特别是2010版《药典》对值进行了规范，一大批热敏性无菌药品受值的限制，都面临着停产或改变工艺的两难选择。BFSI艺以其一体化的操作过程，灵活多样的包装形式，产品不需高温灭菌和低成本、高质量的优势，必将成为我国目前无菌药品生产的最佳选择。
BFs工艺因技术含量高、无菌保障能力强，在无菌药品生产、护理液、清洗液包装、化妆品包装，特别是军用、救灾等领域有广阔的发展前景。在欧美60％以上的小容量注射剂是用BFS工艺生产的。德国Rommelag公司已在全球范围销售了超过1 000台BFS机器。在我国由于政府不断提高无菌药品的质量标准，特别是201I~GMP公布实施以来，制药企业为了提高药品生产质量和企业的竞争力，纷纷将目光投向BFSI艺，国内制药界已出现BFSI艺热。BFSI艺必将部分取代玻璃安瓿和玻瓶大输液，成为无菌药
目前，BFS工艺在我国推广还面临着许多困难。(1)法规政策上的障碍。不过随新版GMP的公布实施，这一障碍已不是很大了。但相关的配套政策和实施指南，要尽快制定，审批手续要简化。(2)投资能力上的困难。进口一条BFS生产线(主机加配套设备)要投资(人民币)2 000万元左右，再加上厂房建设投资，合计投资需要3 000万元左右。这对我国大多数制药企业来讲是很难做到的。而且进口设备在交货能力、配件供应、工艺培训、售后服务等诸多方面都不能满足国内企业的需要。(3)人才障碍。BFSI艺是一项技术性很强的无菌工艺，国内实施这项工艺的企业不多，人才更少。建议有关部门要搭建一个BFS技术交流的平台，规范BFS工艺的培训工作，防止对BFS工艺的“误导”和“神话”，使这一先进的实用技术，能为提高我国无菌药品生产质量，缩小同欧美国家的差距作出贡献。

病毒性感冒

关于BFS设备还有几个难点，一、SIP验证难点，设备管理无法进行微生物负载验证，若有那个高人进行过请提供一下参考。二、包材内毒素验证结束如何对挤塑机及挤出头进行清洁。
以上两点都在新版GMP指南《无菌药品》提到，但是在实际使用过程中，目前国内是否有厂家进行过？

豆豆200809

学习了，谢谢楼主

沙虫

使用的厂家不多

郦无悔

下的文献全文，感谢药王提供的好资料哦！

beiwei5du

郦无悔 发表于 2012-12-25 08:18
下的文献全文，感谢药王提供的好资料哦！

上传一个视频便于更好理解哦！

beiwei5du

FILLING——选自《注射剂制造的未来》
Plastic Containers
Glass vials, ampoules, and bottles have been used extensively to package parenteral products. Glass containers are clear, offer high chemical resistance, and can be securely closed either by fusion or with elastomeric closures, thereby preserving product sterility. These containers also withstand autoclaving and have low vapor and gas transmission characteristics.
Glass containers must be processed before they can be used. Washing and depyrogenation steps consume relatively large amounts of purified water and water for injection and electrical energy. Validation of washing and depyrogenation steps must be performed. Stoppers must also be washed to ensure cleanliness and freedom from endotoxins unless they are provided ready to use by the manufacturer. Failure to adequately prepare glass container closure systems can result in undesirable particulate matter in the finished product. Finally, glass containers are fragile. Breakage can be especially problematic if the pharmaceutical products are highly potent, toxic, or carcinogenic. Plastic containers solve many of these problems while offering some new ones of their own.
The first widespread use of plastic containers for injectable products was for large- volume parenterals (14). These infusion bags were easier and safer to handle in clinical practice than glass and did not require washing and depyrogenation. However, special autoclave cycles employing air overpressure had to be developed to prevent damage to the containers during post-filling terminal sterilization. Also, it was more difficult to inspect the finished product for the presence of particulate matter since the containers were not as clear as glass, although modern inspectional systems along with statistical sampling have provided means to ensure that appropriate control of foreign matter in infusion bags and other opaque or semi-opaque products is achieved. Additionally, filters at the point of use can be employed with all products including infusion bags. Also, there are now infusion bags in which the drug and diluent are aseptically filled in advanced technologies such as automation and isolator technology.
Blow-fill-seal (BFS) and form-fill-seal technologies using both low- and high-density polyethylene and other polymers have been used for ophthalmic and for parenteral products (15). In this process, the container is formed from melted polymer pellets, filled, and sealed sequentially in a controlled environment designed to preserve the sterility of the components and the finished product. Container washing and depyrogenation are not required. Like infusion bags, the containers are translucent, which hampers visual inspection of the contents.
Plastic containers, however, have several disadvantages compared with glass. Leachable compounds from the polymers themselves, from plasticizers, and from inks and label adhesives can potentially find their way into the finished product. Careful formulation development and choice of polymers can effectively mitigate this problem. Plastic containers are in some cases relatively more permeable to atmospheric gases and water vapor than glass. Oxygen-sensitive will require careful consideration gas permeation properties in the development process; however, they can provide a vapor barrier that compares well with glass. Again, careful formulation development and packaging configurations utilizing vapor- resistant barrier overwraps can mitigate vapor and gas transfer issues. It is apparent that the percentage of plastic containers used for pharmaceutical packaging has been increasing. It is likely that the percentage will continue to increase, especially with the discovery of new polymers and packaging technologies that will reduce vapor transmission and leachables, improve container clarity, and provide increased safety for highly potent products. Industry has seen remarkable development in the properties of plastic containers over the last 15 to 20 years and we have reason to suspect that there will be an even more rapid rate of delivery
system and container development over the next decade.

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非常感谢介绍！

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请问非最终灭菌制剂用这个吹灌封技术，最后还需要灭菌吗

zgy7209

非常感谢，很好的资料。

谢谢分享~~~~~~~~~~~~~~~

tzhisun

感谢分享~~

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感谢，很好的资料

kflsw4

好东西，学习学习

albance

过氧化氢（VHP）

好东西！谢谢分享！

仁怀天下

beiwei5du 发表于 2014-10-18 22:07
FILLING——选自《注射剂制造的未来》
Plastic Containers
Glass vials, ampoules, and bottles have bee ...

如能提供 期刊号 不尽感激

bohn2002

谢谢！对于BFS设备的优势，一直在学习中

山莨菪碱

我们公司也准备上一套吹灌封一体的设备，太感激了