原创：QbD的理念、在治疗性生物药物中的应用和限制性

朱小美

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各位朋友：大家好。

我今天讲的内容是《QbD的理念、在治疗性生物药物中的应用和限制性》。内容主要分以下4部分。

1.为什么我们需要QbD，即QbD的道是什么，路向何方。

2.QbD能解决什么问题，即 QbD的法是什么，路有多宽

3.QbD不能解决什么问题，即 QbD的法力范围，什么妖魔鬼怪不在它的范围内

4. 最后是QbD在生物药物研发中的应用，如何做QbD，即QbD的术，我们示例来讲讲怎么做这个QbD。

第一部分我们来讲讲QbD到底是个什么东西，为啥我们需要它。我先从一个现象引起，大家最近可能都听到化学仿制药的一致性评价，以及谢老师的态度鲜明的溶出度观点，真的是百家争鸣。我们如果只从科学评价的角度出发，个人认为QbD就能解决这个问题，因为，只有通过QbD，我们才能达到仿制药评价的质量与疗效的一致。为什么这么说了，因为对一个产品的生命周期来说，通常包括以下几个方面：

1.我们想什么样的产品？（设计和开发阶段）

2.这个产品有那些特征和属性，关键的属性是什么，可接受的标准和范围有那些？？（验证阶段）

3.如何大规模的生产和检测？(放大，从研发到生产)

4.如何持续的改进生产和质控？（在生命周期内持续改进）

5.如何实现整个产品生命周期内的管理（控制策略）？

而我们目前的一直在使用的QbT（质量源于检测）或者QbP（质量源于生产）都存在如下问题：

1、就是不知道质量指标是如何设置的，在仿制药中，就是只仿标准不仿品种。我们不知道原研设置这些指标的目的是什么，而原研经过大规模的III期临床试验和IV期临床试验，将其商业化批次的工艺、质量指标和范围关联到临床疗效，从而确保了药品的安全、有效和质量可控。如果我们仿制药不能以终为始，质量源于设计，从系统分析我们和原研在质量指标和临床疗效的区别，从而设计出我们的工艺和质控水平，我们是无法做出和原研质量和疗效一致的产品，这也就是为什么FDA为什么仿制药要强制实施QbD的原因。 也是我们GMP新增加的确认和认证要增加这部分内容的原因。

2、就是我们的工艺和质控到底要控制到什么水平？ 大家可能都听到说，按照44号文的精神，我们仿制药需要控制的质控，尤其是杂质水平和溶出度要不低于原研，这个其实对于工艺和质量的挑战是非常巨大的，我们需要什么的合成工艺和制剂工艺才能保证我们的质量，尤其是杂质和溶出度不低于原研，这个其实就牵涉到我们的关键工艺的设计空间，怎么认定关键工艺的关键质量属性和范围，如何通过DoE(试验设计)来获得DS(设计空间)。没有一个QbD的理念和DoE的方法，其实是很难控制仿制药的质量和疗效和原研一致。

从以上的分析，我们来归纳出QbD的定义，质量源于设计（QbD）是一种系统的产品开发方法，通过预先设定产品的目标、运用产品知识、质量风险管理和统计学的科学手段指导工艺开发和质量控制，强调对产品和工艺的理解和控制。

QbD是一种理念，强调以终为始，就是要预设目标，就像我们家庭装修一样，我们要设定我们要达到的目标，是北欧风格还是田园风格，再考虑怎么做。

第二部分我们来讲讲，QbD能解决什么问题，即 QbD的法是什么，路有多宽。

在仿制药开发中，QbD强调就是和原研的质量和疗效的一致性，

（1）通过对原研产品的目标产品质量概述，即原研产品的质量和疗效的文献综述，当然同样重要的，我们获得3批以上，有效期内，刚进有效期和出有效期的原研产品的分析，我们获得了我们要开发产品的标产品质量概述（QTPP）

（2）我们再通过对QTPP的分析，运用风险管理的方法，获得我们要开发产品的关键质量属性（CQA）

（3）开发工艺，运用DoE的方法，通过单变量实验和多变量关联实验，获得产品的DS，也就是关键工艺和关键工艺的操作空间，由于本方法牵涉到统计学设计，我就不展开讲了，就是跟朋友们讲，没有QbD,DoE是不完整的，但是只有合理的完成DoE，我们才能获得设计空间和操作空间，工艺验证才能有支撑的基础。

（4）控制策略和产品生命周期管理，基于以上的工作，在整个产品生命周期，来控制产品的工艺和质量，持续的改进产品质量的生命周期

在新药开发中，运用QbD的难度比仿制药更高，尤其是其预设目标的挑战度更大，这里我就不展开讲了。

第三部分，我来讲讲看QbD不能解决什么问题，即 QbD的法力范围，什么妖魔鬼怪不在它的范围内。其实QbD也有局限性，即QbD以工艺控制和质量控制为核心,追求稳定性和可靠性(范围）,不追求把质量标准越提越高（没有科学依据）.因此，杂质控制水平越来越高，一直不是QbD追求的主要目标，当然这一点，见仁见智。

第四部分是QbD在生物药物研发中的应用，如何做QbD，即QbD的术，我们示例来讲讲怎么做这个QbD。其实有个ppt，名称为A-Mab: a Case Study in Bioprocess Development ，（http://www.casss.org）由安进、基因泰克、辉瑞、礼来等6大国际生物巨大联合发布，关于生物药的QbD开发，写的非常好，建议生物类似物和新药开发的都好好读读。我在这里简述流程如下：

（1） 设定目标产品质量属性（QTPP）

（2） 通过风险分析设置CQA

（3） 上游的工艺和质量控制

（4） 下游的工艺和质量控制

（5） 制剂工艺和质量控制

（6） 控制策略

（7） 产品生命周期管理

……

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syhorchid

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鲁秀才

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lenovol421

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terbiumcf

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过河的小马

很有实用性，QBD的意义