新法规背景下的中药新药研制需关注的三个重要问题

席卷天下

新法规背景下的中药新药研制需关注的三个重要问题
张磊
【专家介绍】张磊，男，1963年出生，成都中医药大学博士研究生毕业。1987年至2001年在成都中医药大学临床医学院工作，2001年至今在国家食品药品监督管理局药品审评中心工作，任研究员、审评二部部长。作为课题负责人承担国家自然科学基金课题、国家支撑计划课题等国家和省部级课题4项，课题成果获部省级科技进步一等奖一项、二等奖一项，主编或副主编出版著作3部，发表科技论文23篇。近年来的主要工作为组织中药新药的技术审评，组织起草中药新药研究的指导原则，参与起草和修订药品注册管理的相关法规和技术要求。
［中图分类号］R288
［文献标识码］A
［文章编号］1674－926X（2010）02－0001－02
2007年10月1日新修订的《药品注册管理办法》（以下简称《办法》）实施，随后国家食品药品监督管理局制
定并颁布了
《中药注册管理补充规定》（以下简称《补充规定》）等一系列配套文件。本人通过研读有关法规和文件，结合工作经验，归纳出部分中药新药研制要求方面的明显变化，供研制人员参考。
1中医药理论指导和人用经验
中药新药是在中医药理论指导下研制，按照中医药理论使用的，这是中药新药区别于植物药的根本点，也是
广大中医药工作者长期以来坚守的观点。但是，很长时间以来，在新药研制与审评领域，这一根本性的观点在实践中并未得到很好的落实。其原因很多，但在法规上未把中药与天然药物分开管理和要求是一个重要的原因。由于未能给不按中医药理论开发的天然药物一个出路，导致中药开发和审评时不能严格执行中医药理论指导这一前提条件。
自2005年修订《办法》始，在附件一中对中药和天然药物有了概念上的区分。然而，在后续的具体要求以及制定的指导原则中，仍然是中药与天然药物混在一起，难以区别要求。2007年以后，为了更好地发扬中医药特点
和优势，国家食品药品监督管理局组织制定和颁布了《补充规定》，根据中药注册的一些特殊性做出了一些规定。《补充规定》的许多条款，都强调了中医药理论在中药新药研制中的指导作用，并在随后开始组织起草天然药物
注册补充规定，因此有希望真正落实中医药理论在中药新药开发中的指导作用。与此紧密联系的是，中药尤其是中药复方的长期人用历史如何在中药新药研究与注册管理中得到充分的认识和重视，也随着本次修订而有明显变化。以前虽然也要求在申报资料中阐明处方来源，并分成经典方剂、临床经验方、科研方等若干类，但并未见到对不同来源处方的研究内容和资料给予不同的要求。因此，对于处方来源的说明仅为一般文字的说明，并未与人用历史、有效性与安全性评价等联系起来。新法规规定，在符合中医药理论的前提下，如果符合一定条件，可以减少或免除部分有效性试验。如《补充规定》第八条规定：主治为证候类中药新药，如果具有充分的临床应用资料支持，且生产工艺、用法用量与既往临床应用基本一致的，可仅提供非临床安全性试验资料；临床研究可直接进行Ⅲ期临床试验。生产工艺、用法用量与既往临床应用不一致的，应提供非临床安全性试验资料和药效学研究资料。药效学研究应采用中医证候的动物模型进行；如缺乏成熟的中医证候动物模型，鼓励进行与药物功能主治相关的主要药效学试验。临床研究应当进行Ⅱ、Ⅲ期临床试验。第九条规定：病证结合类新药，如果具有充分的临床应用资料支持，且生产工艺、用法用量与既往临床应用基本一致的，可仅提供非临床安全性试验资料；临床研究应当进行Ⅱ、Ⅲ期临床试验。生产工艺、用法用量与既往临床应用不一致的，应提供非临床安全性试验资料，并根据拟定的功能主治（适应症）进行主要药效学试验。药效学研究一般应采用中医证候的动物模型或疾病模型；如缺乏成熟的中医证候动物模型或
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疾病模型，可进行与功能（药理作用）相关的主要药效学试验。临床研究应当进行Ⅱ、Ⅲ期临床试验。
这里所指的“充分的临床应用资料”，不是仅指临床应用多少例，而是指要提供充分的证明性材料来支持所申报的新药具有临床应用历史，包括具有人用历史的制剂的处方、工艺、主治病证、用法用量等是否与申报的新
药一致；如果是院内制剂，
需要有院内制剂的批准证明文件来证明以上事项。可以减免的部分主要是非临床有效性部分，以及临床探索性试验部分。由于有可靠的临床人用经验的支持，非临床有效性部分的价值大为减少，
而临床应用实践已经对适应症、用法用量、疗程等一些需要探索性研究的内容提供了一定的参考，因此减少不必要的研究是可行的，也是重视中医药理论指导和人用经验的具体表现。
由于中药新药的研制应当符合中医药理论，这就为有效部位、有效成份中药提出了一个十分重要的问题，即，有效部位、有效成份新药是否也需要符合中医药理论？如果不能符合中医药理论，是否还能开发？对于这一问题，《补充规定》没有作出明确规定。从其第五条看出并未排除有效部位、有效成份作为中药新药开发的可能，但对其中药属性的研究可能有所不同；另外，如果天然药物注册管理补充规定出台，可能也会对此有进一步阐述。
2中医证候类新药、症状类新药研制
辨证论治为中医治疗学的重要特征，长期以来，中医药界对于主治为证候的中药新药开发颇为期待。由于基础研究的不足，中医证候的诊断、疗效评价等均有不少困难，尤其是获得大家公认的标准和方法比较欠缺，导致主治为证候的中药新药的开发未得到很好的发展。为了推动这一类新药的研究工作，
在修订《办法》时，专门分列出“主治为证候的中药复方制剂”这一类。在《补充规定》中，对这一类复方又给予了细化要求。《补充规定》第八条规定：“主治为证候的中药复方制剂，是指在中医药理论指导下，用于治疗中医证候的中药复方制剂，包括治疗中医学的病或症状的中药复方制剂。”这一规定表明，此类中药复方制剂是专为治疗中医
证候而研制，
包括三类情况，一类是治疗中医证候如治疗肝肾阴虚证的复方制剂，第二类是治疗中医病如痹证的复方制剂，第三类是治疗中医症状如虚寒腹痛的复方制剂。
在学术界，中医证候与疾病的关系、中医病与西医病的关系、症状与证候的关系等长期以来均有研究和争论，在新药开发和评价的过程中也有待进一步规范。但可以肯定的是，这类新药的开发更能体现中医药特点，值
得大家关注。尤其是具有中医药特点的症状治疗药物的开发，
为中药新药开发开辟了新的领域。对这类新药的开发，《补充规定》还有一些具体规定，如
：“该类中药复方制剂的处方组成应当符合中医药理论，并具有一定的临床应用基础，功能主治须以中医术语表述。”也就是说，开发这类复方，需要有临床应用基础，
即处方来源于临床应用，如果来源于现代研究，则一定要有临床应用的历史，功能主治要用中医术语表达，不能夹有西医术语。
《补充规定》还规定，这类新药，其“疗效评价应以中医证候为主，验证证候疗效的临床试验可采取多种设计方法，但应充分说明其科学性，病例数应符合生物统计学要求，临床试验结果应具有生物统计学意义。”对于证候疗效评价，目前并没有成熟的方法，因此需要在实践中多关注方法的科学性，尤其是在量化、统计等方面加以重视。
《补充规定》还对此类新药的非临床药效学试验要求和探索性临床试验加以弱化，这与强调处方来源一定要有临床应用基础相适应。
3重视立题的合理性
在《办法》及其附件中，对药品开发的导向有一些明显的变化。《办法》第十五条规定，国家食品药品监督管
理局可以
“组织对药品的上市价值进行评估”。虽然未就如何组织、如何进行等具体工作做出规定，但其导向是明显的。在《办法》附件一，对申报资料3“立题目的与依据”说明中，在原有基础上增加了“剂型合理性”和“临床使用的必要性”等进行分析的要求。《补充规定》第二条也规定，中药新药研制要“具有临床应用价值”
。这表明中药新药开发以解决临床需求为目标的导向更加明确。药物开发的目的是解决临床需求，
即对疾病的诊断、治疗、预防等方面能解决目前未能解决的问题，因此，在立题时临床方面考虑是最为重要的。如果药物开发仅是基
于经济或其他目的，而没有临床应用价值，则这类开发立题依据是不充分的。由于中药是以自然资料为原料来源的药物，其开发立题还应考虑到资源、环境、可持续发展等问题
。《补充规定》第二条规定，中药新药研制应“保障中药材来源的稳定和资源的可持续利用，并应关注对环境保护等因素的影响。涉及濒危野生动植物的应当符合国家有关规定。”虽然还未出台关于这方面的明确要求，但已经有开发
（下转节22页）
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图2供试品溶液HPLC谱图
3
讨论
3．1
提取条件的选择
由于冬瓜子中含有大量油脂，同时考虑胡芦巴碱
的理化性质不溶于低极性溶剂，
所以采用石油醚进行超声处理除去油脂。对不同的提取溶剂进行考察，
发现甲醇提取效率较高，分别对提取方法（超声、回流）、
提取时间（1小时、1.5小时、2小时）、甲醇用量（60
mL、70mL、80mL）进行了考察，最后确定甲醇60mL，回流提取1小时，提取最充分。3．2流动相的选择
参照《中国药典》2005年版一部，胡芦巴项下胡芦
巴碱含量测定方法，发现胡芦巴碱在已有色谱条件下
在供试品中分离度差，
所以对流动相的比例进行调整，
得到色谱峰形理想，分离度好的流动相，即甲醇－水－0.05%十二烷基磺酸钠溶液（5∶15∶80）。3．3所测10批样品中，4批为单边，6批为双边。单
边样品的胡芦巴碱的平均含量为0.004875%，
双边样品的胡芦巴碱的平均含量为0.005483%略高于单边样品的平均含量。
［参考文献］
［1］国家中医药管理局．中华本草［M］．上海：上海科学技术
出版社，
1999．［2］郭国华．临床中药辞典［M］．湖南：湖南科学技术出版社，
2007．［3］黄泰康．现代本草纲目［M］．北京：中国医药科技出版社，
2001．
（责任编辑：杨再国）
（上接第2页）
濒危植物有效成份新药（且该化合物容易合成）而被拒绝的先例。《办法》附件一中规定，如开发注册分类1（有
效成份）的药物，如果已有含有此成份的有效部位中药上市，则应当与该有效部位进行药效学及其他方面的比较，以证明其优势和特点；对于注册分类5药物（有效部位）的开发，如果其中含有已上市的从同一药材中提取的
有效成份制剂，则应当与该有效成份制剂进行药效学及其他方面的比较，以证明其优势和特点。《补充规定》中规定，新的有效部位制剂的注册申请，如已有单味制剂上市且功能主治（适应症）基本一致，应与该单味制剂进行
非临床及临床对比研究，以说明其优势与特点。这些在不同类别药物中进行比较以证明其优势和特点的要求，有利于遏制盲目开发、尤其是中药越提越精的趋势，强调临床应用价值，并有利于保护中药材资源。
综上，新的法规背景下，中药新药研制的要求已经有了明显的变化，这些变化不仅是提高了新药研制的难度，也带来了新的机遇，需要研制者加以重视

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