检验那回事之十——杂质谱研究之我见（原创）

hongwei2000 · 发表于 2014-7-23 12:56:27

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本帖最后由 hongwei2000 于 2014-7-23 12:59 编辑

写这个内容感觉是“没事找抽型”，毕竟这个概念在国内相对还比较新，说的人多估的人少，做的人都不说，而且网上一些“专家”更多的是把有关物质方法建立和验证放到这里，实质性的内容并不多，所以我写的内容可能挑战性比较大，也希望有不对的地方大家能够批评指正。

再强调一下，以下所有内容仅为个人看法，不代表任何官方（我从来对任何事物都不盲从，即使是法规/指南也要考虑为什么这么规定），仅供大家讨论和参考，以此要求做的申报得不到CDE/CDER的批准，本人概不负责！

有QC的人可能会说，我们只是检验，杂质谱与我有什么关系！但现实是，国内很多产品是没有做过这方面的研究的，当你发现你的产品/物料检测结果超标时，你就麻烦了，你要知道这个东西是怎么来的，只有知道它是怎么来的，才可能知道让它怎么没了！所以了解点没坏处，之所以放在QC版，主要还是考虑对系列内容的延续。

杂质，对于API，简单地说就是除了主成分之外的所有东西，包括水、残留溶剂、其他无机盐和有关物质。而对于无机盐，来源可能是试剂甚至水（例如氯化物）、催化剂（例如钯）、原料、设备（例如铁盐）等，一般只有毒性物质（例如氰化物、砷盐、汞盐等）或含量较高（例如氯化物、铁盐等）的杂质以外，一般不需要做专属性控制，而且这类化合物来源比较明确，且在生产过程中几乎不会发生明显变化（即使变化可能也会在检验中检测到），所以这部分内容不作为我这项研究的主要内容，有兴趣的可能参考ICH Q3D以及药典附录第VIII部分；至于说残留溶剂，由于一般比较惰性，在生产过程中发生变化的可能性也比较低，而且前面有第六章作为详细阐述（虽然还没写完），因此也不作为本章的主要内容。说到底，本章可以认为是对第七章内容的补充，甚至可以认为是前传，当然由于有“后传”作铺垫，所以本章对于方法建立和方法学验证的内容将不会过多阐述，有兴趣的可以看一下第七章。

我发现我的闲言碎语总是那么多，不多说了，到正文。

1、人员和设备要求

杂质谱研究，很大程度上来说就是杂质生成和杂质传递的研究，从某种意义上来说，一台有多元泵的LC-MS是非常必要的（虽然我没有过用），因为你要把这部分内容都委托出去做是不太现实的，尤其是API杂质谱。另外，对于有相当合成经验的专业人士也是必不可少的，这可以最大程度地减少工作量和误区，当然还要有专业的解谱能力。

2、对原料供应商的控制

做制剂的人都知道，变更API供应商要进行补充申请的，这一方面是由于可能不同供应商API之间的晶型和/或粒度可能不同，更重要的一点还有，其合成路线可能也是不一致的，会产生不同的杂质谱。

所以，对于API合成的原料也是一样的道理，不同的供应商也会有不同的合成工艺，进行产生不同的杂质谱，而这些不同的杂质谱可能会让你的杂质谱产生变化，所以非常必要的是要控制好原料的来源，并且要知道其合成工艺和杂质谱，这个杂质谱同样道理不能简单地通过你自己的几批检验结果简单地得出。而对于那些工艺总是不段变化的供应商，奉劝你就不要用了。

3、杂质预判

每一步反应，应有专业人士对可能存在的副反应作出预判，包括所有原料中所有杂质在同等条件下可能存在的反应，例如氯甲酸甲酯中可能会含有乙酯，那么乙酯可能会发生相同的化学反应进而产生乙酯杂质，必要时可以加大原料中相应杂质的量，以确定反应的存在（也就是相应杂质的存在）；苯环1/4位等异构体可能也同样存在这类情况。

要注意所有有选择性的反应（例如SN1/SN2、马氏加成等等）都可能会有反向杂质生成，所有氧化都有过氧化的可能性，所有水解也有过水解的可能性。

4、杂质定性

对于各步中间体，应采用粗品甚至反应液进行杂质分析，此时应考虑采用梯度的方法，尽可能保证所有峰能够基线分离（当然峰纯度也要符合要求），还要保证所有极性/非极性物质都能够检出，必要时可以分别使用反相/正相色谱条件分别检测，再根据LC-MS来确定每个色谱峰的结构。

必要时，可以使用过投料、过反应温度/时间/酸碱度等条件（但无需达到强制降解的条件），来确认是否识别出所有可能生成的杂质，甚至使用粗品进行投料以确定下一步产生的新杂质。

对于产生的第二个手性中心，应确保差向异构体能够检出。

必要时制备/提取出相应的中间体杂质，以备后续研究之用。

换句话说，这一步是为了得到每一步中间体的杂质谱。每一步都确定了，就得到了最后的工艺杂质谱。

5、强制降解研究

对于成品，强制降解研究是非常必要的，一方面是检验方法适用性的要求，另一方面是对贮存条件下进行杂质谱研究，需要注意的是，制剂强制降解研究应分别考虑制剂、主成分和辅料的分别进行，以确定杂质的来源。

6、杂质控制策略

杂质控制首先要在符合质量要求的基础上成本优先的原则，这就要求对于难以去除的杂质宜采用前端控制，例如位置异构体、同系物应尽可能在原料来源处控制；而对于易于除去且不参与下一步反应的杂质则可以根据成本的情况选择控制阶段和方法。

幻影 · 发表于 2014-7-23 12:58:06

太牛了，要一天两篇精华么。

巴西木 · 发表于 2014-7-23 12:59:57

楼主在YY大讲堂上做下系统的QC培训吧？

hongwei2000 · 发表于 2014-7-23 13:00:57

幻影发表于 2014-7-23 12:58
太牛了，要一天两篇精华么。

在家呆着没事干，写点东西

幻影 · 发表于 2014-7-23 13:02:51

本帖最后由幻影于 2014-7-23 13:04 编辑

“当你发现你的产品/物料检测结果超标时，你就麻烦了，你要知道这个东西是怎么来的，只有知道它是怎么来的，才可能知道让它怎么没了”

非常同意上述观点。

“再强调一下，以下所有内容仅为个人看法，不代表任何官方（我从来对任何事物都不盲从，即使是法规/指南也要考虑为什么这么规定），仅供大家讨论和参考，以此要求做的申报得不到CDE/CDER的批准，本人概不负责！”

不太同意。。。起码要合法吧。误导小盆友们就不好了。

hongwei2000 · 发表于 2014-7-23 13:02:59

巴西木发表于 2014-7-23 12:59
楼主在YY大讲堂上做下系统的QC培训吧？

不太擅长
主要是时间控制比较差
另外
您帮我找的工作还没有信了
给我打过电话
我问有没有北京机会就没信了
其实石家庄也可以但北京是首选

华重楼 · 发表于 2014-7-23 13:05:23

楼主好牛

毒手药王邓智先 · 发表于 2014-7-23 13:08:44

写的不错。

左司马 · 发表于 2014-7-23 13:48:19

这是什么样的节奏？

无为 · 发表于 2014-7-23 14:05:04

谢谢分享

hongwei2000 · 发表于 2014-7-23 14:06:26

左司马发表于 2014-7-23 13:48
这是什么样的节奏？

没事憋的节奏

华重楼 · 发表于 2014-7-23 14:16:54

想尿就尿呗

陈伟 · 发表于 2014-7-23 14:26:33

这才是蒲公英的专家，太感谢了

大呆子 · 发表于 2014-7-23 14:41:25

感谢hongwei老师

xxgmp8 · 发表于 2014-7-23 16:12:10

楼主属于太吧唧牛的类型。

左司马 · 发表于 2014-7-23 16:18:11

hongwei2000 发表于 2014-7-23 14:06
没事憋的节奏

想放您就放呗……

光头强 · 发表于 2014-7-23 17:26:59

好老师，认真向老师学习

leonluo226 · 发表于 2014-7-23 18:06:52

写得非常到位，我以前研发采用了其中部分方法做杂质谱

来自:Android客户端
北京市朝阳区朝阳门北大街22号

道路漫长黑暗 · 发表于 2014-7-23 19:31:00

写的非常好，楼主确实可以考虑到YY大讲堂来一场的

bjlidi · 发表于 2014-7-23 19:52:08

好资料收藏

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