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本帖最后由 jjb2005 于 2015-7-11 12:13 编辑
灭菌工艺的基本原理与参数放行
前 言
医药用品的有效性和安全性如同一枚钱币的两面，不可分割，它们既是病人的需求也是相关法律法规的根本要求。微生物污染是威胁药品和其他医疗用品使用安全的主要因素之一。众所周知，处于患病状态的人员，尤其是老年人、婴儿及儿童其免疫系统一般比较脆弱、免疫功能处于部分或完全丧失状态，任何微生物的入侵都可能导致机体感染，甚至败血症的风险。因此，为保证使用安全，与体内器官组织直接接触的药品和其他医疗用品在使用前均要求处于无菌状态。药品和其他医疗用品的无菌状态是通过适当而辟有效的灭菌工艺处理和完整的密闭包装来实现的O所采用的灭菌(或无菌)工艺不仅要赋予产品足够的无菌保证水平而且不得因灭菌而影响或改变产品的性质和医疗功能O无菌产品的包装材料和包装方式还应确保产品经灭菌后在有效期内的质量稳定性并且免遭微生物污染。
成功地开发灭菌程序至少需要满足三个基本要求:一是所有被灭菌物品均达到一定的无菌保证水平·二是经灭菌后被灭菌物品的各项质量指标和稳定性均符合规定要求;三是灭菌程序的运行要满足操作人员安全、节能和环境保护等方面的要求。开发和应用灭菌工艺依赖于对多个交叉学科知识的熟练掌握和运用O它不仅需要微生物学知识来了解和掌握被灭菌物品在灭菌前的污染水平以及污染菌对灭菌工艺的耐受性，还需要物理学和化学方面的专业知识来理解灭菌介质的性质、杀菌原理以及对被灭菌物品破坏性的影响程度、辐射灭菌等。只有娴熟地掌握相关学科的工程技术知识，包括机械、电子、化学和制药工程等，才能成功地开发灭菌工艺并将其应用于商业化生产。同时，熟悉和精通与药品和其他医疗用品相关的法律法规也是成功开发和使用灭菌工艺的重要前提条件。因此，灭:菌工艺是一项集多个交叉学科于一体的综合性技术。目前，在医药用品领域广泛应用的灭菌工艺主要包括湿热灭菌、辐射灭菌、环氧乙炕灭菌和过滤除菌等。
据统计，70%以上的药品质量问题始于研发与设计，人们对质量的认识经历了三个主要阶段，即质量依赖检验、生产保证质量、质量源于设计。不难理解，有效地控制了产品的工艺过程，也就控制了产品的质量。20世纪70年代，欧、美等地区和国家发生大容量注射剂的污染促使严重的药难事件以后，人们对药品质量控制的不懈努力促使了药品灭菌工艺灭菌设备制造、灭菌工艺的开发、确认及验证等方面的长足进步，它同时也促进了生产管理程序的相应变更。具有划时代意义的变化始于美国食品和药品管理局(FDA)对最终灭菌产品的无菌参数放行。最终灭菌产品无菌参数放行的大部分经验来自两家大公司，即美国百特医疗用品有限公司(Baxter Healthcare)和美国雅培制药有限公司(Abbott)所做的大量工作。FDA在1981年收到第一批参数放行的申请，申请品种属大容量注射剂O这些申请于1985年初获得批准。取消作为产品无菌放行标准的无菌检查，这无疑曾是一个史无前例的变更。
在国际上，制药界曾将参数放行定义为"一个可确保产品达到预计质量并以生产过程中收集的数据来决定放行的系统"。这一广义定义所体现的哲理收录于国际制药法规协调委员会(ICH)的Q6A的第2.6节参数放行中，该节明确地提到:在某些情况下，经主管部门批准后，参数放行可作为成品常规放行检验的可选方法，最终灭菌产品的无菌检查即是其中的一个例子……参数放行方案中还可包括取消适当的化学或物理检验项目。
欧盟人用药品委员会于2012年3月29日发布了"实时放行指南"。这个文件换了一种提法，此提法影射了参数放行具有即时提供工艺信息及缩短生产周期的重要作用O文件指出，实时放行是一个放行系统，它通过对工艺的理解和控制，根据生产工艺中收集的信息，推断并保证产品具有预期的质量。文件强调，在一些特定的条件下，将对工艺(关键工艺参数)的各种控制与预定物料特性相结合，比最终产品的测试更能保证产品的质量，它是质量控制策略必不可少的组成部分。实时放行的原则已批准作为最终灭菌产品日常无菌检查的可选替代方案。对产品知识及工艺的深入了解，应用质量风险管理原则以及ICHQ8'\Q9及Q10所定义的适当药品质量体系，为实时放行在其他方面(如新产品及已批准上市的产品)的应用确立了平台产品的放行可以采用某些关键质量属性的实时放行与其他关键质量属性的常规评估相结合的方法(部分工艺/项目实时放行)。
欧盟药品管理局(EMA)及FDA巳将最终灭菌的参数放行，从原先的湿热灭菌扩大到辐射灭菌和环氧乙烧灭菌。此外，它还包括(但不局限于)非无菌药品的片重、混和均匀度、孔隙度、颗粒大小、表面积、松/紧密度以及溶出度等项目，甚至可应用于生物/生物技术产品中的纯化。
应当指出，实时放行目前在国际上尚不是强制要求，实时放行的实施需要经过主管部门批准。然而，它的应用有利于生产企业，有助于以反馈或前馈形式实时控制和调整工艺，以便根据更充分的工艺数据评估质量并缩短整个生产周期。它的实施也与监管部门期望企业深化对产品工艺的理解和控制要求相吻合，企业可以此为目标去改善管理。此外，从质量风险管理的两大原则来看，减少无实际意义或重复性的最终检验项目，既优化了资源的利品用，又因深化了对工艺的理解并强化对工艺过程的控制，降低了药品安全的风险，体现了我国GMP2010版引入风险管理的初衷。就最终灭菌的无菌检查而言，药典规定的培养时间为14天，无菌参数放行的实施可明显缩短产品放行的周期，减少库存，加快资金周转，这无疑是大容量注射剂生产管理期望的目标之一。通俗地说，无菌参数放行，即是"无菌免检"，即便一些企业一时还达不到这个管理水平，但保证产品符合注册标准既是法规的要求，也是企业责无旁贷的责任，它应是无菌药品企业努力的方向。
早在2005年3月1日，国家食品药品监督管理局即批准无锡华瑞制药有限公司及广州百特医疗用品有限公司实施参数放行试点，体现了企业及主管部门在药品现代化管理方面的协同努力。多年来企业和主管部门积累了宝贵的经验，新版GMP规范的出台，为此创造了更好的条件。
作者翻阅了大量与湿热、辐射和环氧乙炕灭菌工艺原理相关的原始文献资料以及国际上参数放行的最新指南和要求，将这三大灭菌工艺的基本原理和参数放行实施策略的精华浓缩于本书。在参数放行从一国走向世界之时，希望本书有助于我国制药业深化对无菌药品质量风险管理的理解，缩短与国际间的差距。
本书首先介绍了与灭菌相关的微生物学基础、微生物的死亡规律和评价lV又茵工艺的基本原理与参我放行方法、无菌产品无菌保证水平的原理与应用、细菌芽子包对灭菌介质的耐受性原理和评价方法、灭菌用生物指示剂的制备与对灭菌介质耐受性的标准测定和评价方法等;接着阐述以湿热灭菌工艺为主体的工程学原理、设备从开发设计、验证到日常使用的质量保证体系、与灭菌物品相适应的工艺程序的设计开发、验证和日常监控与维护的质量保证体系、用灭菌参数取代无菌检查结果的最终灭菌放行程序等;然后分别介绍辐射灭菌工艺和环氧乙炕灭菌工艺的原理、程序开发、验证和日常监控与维护的质量管理系统，以及参数放行程序的特别要求。
虽然过滤除菌产品尚未实行参数放行，但因过滤除菌工艺被日益广泛地应用于传统制药和生物制药领域，本书第15章特别阐述液体过滤灭菌的基本原理、验证和日常监控的质量管理系统。将干热灭菌及去热原放在最后一章(第16章)，因为此工艺过程事实上没有应用于实际产品参数放行的先例，而设备制造及制药企业在应用中，尚有一些需要澄清的情况才考虑增加此章节。书中与灭菌工艺原理相关的内容参照了相关原始文献资料和权威工具书编写;与灭菌工艺相关的质量管理体系是在参照最新颁布的行业指南(如PDA技术报告、美国药典、ISO标准)、相关官方指南(如FDA、EMA、WHO的相关工艺指南)的基础上编写而成。由于时间关系和笔者对相关知识理解的局限性，书中有偏颇之处也在所难免。如果遇到有疑问的内容，敬请查考原文献资料释疑。
本书在编写过程中得到了姚艳平(百特广州队崔强(华瑞制药)、尹广庆(百特广州)和吴昌振(辉瑞)等同仁的大力支持和帮助，他们为书稿的校对和复核花费了大量的时间和精力并且提出了许多宝贵意见，我们在此一并感谢他们辛苦而卓越的工作。
潘友文 邓海根
2013年8月
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灭菌工艺的基本原理与参数放行—潘友文 邓海根2013.10.pdf
(24.44 MB, 下载次数: 3986, 售价: 10 金币)
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发表于 2015-7-11 09:55:32
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