国家局在行动，学习CDE药品生产工艺一致性核查相关问题解答

xieya0072

国家局在行动，学习CDE药品生产工艺一致性核查相关问题解答
近期，药品生产工艺一致性核查征求意见稿的相关话题在各种论坛中不断地发酵，引起医药行业同仁的广泛讨论，国家局也积极响应，CDE推出了“变更研究和补充申请”问题解答板块，释放了一些积极的信号。
1、药品生产工艺一致性核查，势在必行，国家局已经酝酿很久，严格按照习主席四个“最严”要求，落实食品、药品生产主体责任，保障食品、药品质量安全。
2、CDE推出了“变更研究和补充申请”问题解答板块，意图明确变更研究和补充申请中大家关注的一些问题，指导和推动本轮药品生产工艺一致性核查。
通过对近期发布的2期问题解答的研读，有两点体会：
1、关于药品生产工艺一致性核查国家局和地方省局的职责还没有明确。期望总局在这次药品生产工艺一致性核查充分做好顶层设计，明确国家局、省局、企业的职责。例如本次解答中明确了三类变更只是研究的内容不同，没有要求三类就一定上报国家局。但如果没有国家局批准的比昂更批件，在实操层面检查员和省局可能不敢认可企业II、III类变更不上报国家局的结果。
1、对于变更的I、II、III类，是不是I类和II类变更只要在省局备案或审评，III类变更才报国家局审批？
【答】《药品注册管理办法》将补充申请根据事项进行分层申报、审批管理，分为国家局审批事项、省局审批事项和省局备案事项；SFDA发布的《已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）》按照变更程度将这些事项又分为I、II、III类变更，按照各种变更对产品质量、安全性、有效性可能产生的影响程度分类，指导申报单位按照变更程度大小进行相应的研究验证。进行补充申请申报时是在分类的研究基础上按照事项确定执行哪种申报程序，目前不是按照I、II、III类变更程度确定申报程序。
2、关于药品生产工艺一致性核查中如何突出企业的主体责任；企业对生产过程风险的分析评估，监管部分能否给予一定的认可。
国家局本次工艺核对征求意见稿关于变更处理的依据仍然依据现有2005、2008年制定变更指导原则。为符合2010版认证需求，注射剂车间大都进行了升级改造或新建，大部分注射液生产的灭菌柜发生变更、对应的装载方式均发生变化；大部分冻干粉针冻干机容量和性能发生变化、对应冻干曲线和冻干时间均作了调整，上述变化企业均作了响应的变更验证，但大都没有向国家局提交变更的补充申请。现有变更指导原则把上述变更定位Ⅲ类变更，意味行业大部分变更都是未经过批准的不合规生产。
在实施上述变更时，企业都在承担药品生产的责任，响应国家局和2010版认证要求，积极做好相关厂房验证、设备设施验证、产品生产工艺验证、清洁验证等工作。有些新建厂房还涉及产品转移生产场地验证及核查再注册工作，在产品转移生产场地验证及核查再注册工作中北京局严格按照3批产品，6个月稳定性考察、现场抽样、送检、药检所检验合格、审评后下发批件等一系列严格的流程才完成产品转移生产场地的流程。省局、企业在产品变更转移生产场地过程中投入了大量的人力、物力、财力以及时间等成本，这部分工作国家局是否认可这些对应的工作。
药品注册管理办法在变、药品生产质量管理规范在变，建议监管部门与时俱进，用发展的眼光进行《变更指导原则》定期修订，以适应技术发展、设备提升、监管理念等变更变化；现有《变更指导原则》将正常的设备变更累计放大变成整个行业的合规性问题，。
希望医药行业人士积极推动本次征求意见稿的完善，结合欧美等国外先进管理经验，建立符合中国国情，符合行业发展现状，严格规范行业发展，走中国特色的药品监管之路。

syhorchid

严格规范，逐步提高，与时俱进。

伊娃瓦力

还没有学习具体文件精神，一片迷茫中。

wangling0408

好好学习下

xieya0072

国家局在行动，学习CDE药品生产工艺一致性核查相关问题解答

近期，药品生产工艺一致性核查征求意见稿的相关话题在各种论坛中不断地发酵，引起医药行业同仁的广泛讨论，国家局也积极响应，CDE推出了“变更研究和补充申请”问题解答板块，释放了一些积极的信号。

1、药品生产工艺一致性核查，势在必行，国家局已经酝酿很久，严格按照习主席四个“最严”要求，落实食品、药品生产主体责任，保障食品、药品质量安全。

2、CDE推出了“变更研究和补充申请”问题解答板块，意图明确变更研究和补充申请中大家关注的一些问题，指导和推动本轮药品生产工艺一致性核查。

通过对近期发布的2期问题解答的研读，有两点体会：

1、关于药品生产工艺一致性核查国家局和地方省局的职责还没有明确。期望总局在这次药品生产工艺一致性核查充分做好顶层设计，明确国家局、省局、企业的职责。例如本次解答中明确了三类变更只是研究的内容不同，没有要求三类就一定上报国家局。但如果没有国家局批准的比昂更批件，在实操层面检查员和省局可能不敢认可企业II、III类变更不上报国家局的结果。

1、对于变更的I、II、III类，是不是I类和II类变更只要在省局备案或审评，III类变更才报国家局审批？ 【答】《药品注册管理办法》将补充申请根据事项进行分层申报、审批管理，分为国家局审批事项、省局审批事项和省局备案事项；SFDA发布的《已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）》按照变更程度将这些事项又分为I、II、III类变更，按照各种变更对产品质量、安全性、有效性可能产生的影响程度分类，指导申报单位按照变更程度大小进行相应的研究验证。进行补充申请申报时是在分类的研究基础上按照事项确定执行哪种申报程序，目前不是按照I、II、III类变更程度确定申报程序。

2、关于药品生产工艺一致性核查中如何突出企业的主体责任；企业对生产过程风险的分析评估，监管部分能否给予一定的认可。

国家局本次工艺核对征求意见稿关于变更处理的依据仍然依据现有2005、2008年制定变更指导原则。为符合2010版认证需求，注射剂车间大都进行了升级改造或新建，大部分注射液生产的灭菌柜发生变更、对应的装载方式均发生变化；大部分冻干粉针冻干机容量和性能发生变化、对应冻干曲线和冻干时间均作了调整，上述变化企业均作了响应的变更验证，但大都没有向国家局提交变更的补充申请。现有变更指导原则把上述变更定位Ⅲ类变更，意味行业大部分变更都是未经过批准的不合规生产。

在实施上述变更时，企业都在承担药品生产的责任，响应国家局和2010版认证要求，积极做好相关厂房验证、设备设施验证、产品生产工艺验证、清洁验证等工作。有些新建厂房还涉及产品转移生产场地验证及核查再注册工作，在产品转移生产场地验证及核查再注册工作中北京局严格按照3批产品，6个月稳定性考察、现场抽样、送检、药检所检验合格、审评后下发批件等一系列严格的流程才完成产品转移生产场地的流程。省局、企业在产品变更转移生产场地过程中投入了大量的人力、物力、财力以及时间等成本，这部分工作国家局是否认可这些对应的工作。

药品注册管理办法在变、药品生产质量管理规范在变，建议监管部门与时俱进，用发展的眼光进行《变更指导原则》定期修订，以适应技术发展、设备提升、监管理念等变更变化；现有《变更指导原则》将正常的设备变更累计放大变成整个行业的合规性问题，。

希望医药行业人士积极推动本次征求意见稿的完善，结合欧美等国外先进管理经验，建立符合中国国情，符合行业发展现状，严格规范行业发展，走中国特色的药品监管之路。

xieya0072

xieya0072 发表于 2016-8-31 16:36
国家局在行动，学习CDE药品生产工艺一致性核查相关问题解答近期，药品生产工艺一致性核查征求意见稿的相关 ...

本来技术问题多数是无时限的，我们在思考和讨论本次药品生产工艺一致性的走向，最终将行业引向何方！

gniy

CDE推出了“变更研究和补充申请”问题解答板块，在哪儿能查到，我怎么没找到，求指点

xieya0072

gniy 发表于 2016-9-7 11:33
CDE推出了“变更研究和补充申请”问题解答板块，在哪儿能查到，我怎么没找到，求指点

问答模块是之前的，现在没有更新！

xieya0072

CFDA吴祯副局长最新表态：“工艺核对”下文如何？
2016-11-03 中食药监管信息网


　　10月29日，第八届中国医药企业家年会暨2016’医药产业创新论坛在京召开。此次会议上，国家食品药品监督管理总局副局长吴浈围绕着业界关注的药品审评速度、提高药品审评标准和质量、药品质量和疗效一致性评价、临床数据核查、生产工艺核对、流通领域整治等六方面与业界代表进行了交流发言。以下是吴浈副局长的演讲中涉及工艺核对的内容整理。

关于工艺核对
　　对于生产工艺核对，总局只是发了一个征求意见稿，只是想对工艺方面的一些审批工艺和实际工艺进行核对，目的是使企业的生产工艺固定下来;那些已经改了工艺的产品不要发生风险;如果确实有风险，有办法来仿制和纠正。我们的本意是善意的，但一些企业有误解。我们也认真看一下公告，一方面是征求意见稿的内容没讲明白，还有完善的余地，一方面是企业没读懂。
　　我想说明三点： 一、工艺是制造产品的流程过程，这个过程必须固定，不能擅自改动;二、工艺改进是一个科学发展的过程，只要改得比原来好，我们肯定是支持的。三、如果是改变工艺不改变质量，企业报备案;如果影响质量，就要补充审批报批。很多企业不愿意报批，可能是考虑到补充申请时间很长，半年一年可能出不来。这样的话，根据大家的情况，这一次我们想如实地了解大家的情况，把各种工艺固定下来。
　　总体而言，现在工艺执行情况还比较好。因为从2007年以来，CFDA进行了多次工艺核查，2007年开展注射剂工艺核查，在各省药监局有备案，资料还在。2009年开展过中药注射剂安全性再评价，对中药注射剂工艺再一次进行核对;2009年，对基本药物的所有工艺进行了核对。通过几次核对，对实际上药品生产工艺的真实性基本上还是有底。
　　我刚才讲我们现在工艺心里有底，但现在有些产品工艺确实还有一些这样或者那样的风险问题，比如说中药注射剂，比如说多组份的生化制剂，这些产品工艺过程确实有些情况。这次我们按照44号文件的要求对中药注射剂进行一些质量再评价，这是我们必须做的一件事，我们现在也在研究中药注射剂怎么能够通过质量的一些评价，使他的产品更稳定、更有效。前不久和医药界的专家讨论，也听取意见，大家都认为中药注射剂要把基源稳定下来，药材从哪里来，一定要稳定基源。中药注射剂工艺做了很大的改进，大家都是朝着越来越好的方向改，这些工艺都要固定下来。
　　实际上中药的整个生产质量靠过程控制，因此，在整个过程中，最好能够量化管理。也有专家提出中药注射剂一定要控制好最后的批检查，因为产品的批间差比较大，就说明它的质量不稳定，风险不可控。中药注射剂下一步如何提高?一定要把质量稳定，把风险控制在可控的范围内。因此，基源固定、工艺稳定，整个过程能够数字化管理，最后缩小批间差。实际上有些企业已经做到了，如果没做到，我们给时间、给机会，要求企业必须做到，目的就是我们整个产品的质量能够提高。
　　我们的监管一定是越来越好方向发展，与大家同心相向而行。

xieya0072

　　为规范和指导已上市化学药品的生产工艺变更研究，国家食品药品监督管理总局组织制定了《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则》（见附件），现予发布。对本指导原则中未涉及的变更事项，仍按照《已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）》开展变更研究。
　　特此通告。
　　附件：已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则

食品药品监管总局
2017年8月21日

一、概述
本指导原则主要用于指导药品批准文号持有人（药品生产企业/药品上市许可持有人，以下简称持有人）开展已上市化学药品的生产工艺变更研究。生产工艺变更研究是针对拟进行的生产工艺变化所开展的研究验证工作。这些变化可能影响药品的安全性、有效性和质量可控性。
本指导原则涵盖的变更及变更研究主要包括化学原料药生产工艺变更和化学药品制剂生产工艺变更。对于按化学药品管理的发酵类产品、胰岛素类产品等品种，持有人可根据实际情况，参考本指导原则或生物制品指导原则开展变更研究。
本指导原则在2008年版变更指导原则的基础上，对生产工艺变更部分进行了细化，主要阐述生产工艺变更时应进行的相关研究验证工作。本指导原则中所例举的数据范围均仅具参考价值，持有人可结合产品具体情况，参考本指导原则的相关技术要求，开展变更研究验证工作。
为便于把握变更可能对产品安全性、有效性和质量可控性产生的影响，本指导原则对所述及的变更划分为三类：I类变更属于微小变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响；II类变更属于中等变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响；III类变更属于重大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。变更类别划分考虑了目前药品注册管理对补充申请的有关规定，并参考了国外的有关技术要求，目的是为了帮助持有人有针对性地开展变更研究。
本指导原则所指变更是针对已上市化学药品提出的。因此，变更及变更研究工作应以既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究和数据积累为基础。研究工作越系统、深入，生产过程中积累的数据越充分，对上市后的变更研究越有帮助。
本指导原则中提及的各项研究工作的具体要求可参见已颁布的相关化学药物研究技术指导原则，或其他相关技术指导原则。如果通过其他科学的研究工作所得到的结论亦能证明变更对药品的安全性、有效性和质量可控性不产生负面影响，在有充分依据的基础上，可以不必完全按照本指导原则的要求进行变更研究。
二、已上市化学药品生产工艺变更研究工作的基本原则
本指导原则所指变更均为产品获准上市后，针对其产品所进行的生产工艺变更研究。研究工作一般遵循以下原则：
（一）持有人是生产工艺变更研究和研究结果自我评估的主体
持有人基于生产等方面的需要对生产工艺进行变更并开展相应的研究工作。持有人应对其产品的研发和生产、产品的性质等有着全面和准确的了解，当考虑对产品生产工艺进行变更时，持有人应当清楚变更的原因、变更的程度及对产品的影响。变更研究工作的主体是持有人。
持有人在对生产工艺变更前后产品质量、稳定性、生物学等方面进行全面研究的基础上，还需注意对研究结果进行全面的分析，评价变更对产品质量的影响，原料药和制剂是否符合中国药典/国际主流药典以及相关技术指导原则，制剂与参比样品质量是否一致、临床是否等效。需特别注意加强对研究结果的自我评估。
（二）全面、综合评估生产工艺变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响
药品研制和生产各环节是紧密关联的，生产工艺某一方面变更可能对药品安全性、有效性和质量可控性带来全面的影响。当体外研究结果尚无法准确判定变更对产品的影响时，需进一步深入研究、综合评估生产工艺变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。这也是变更研究工作的出发点。
研究工作一般应从以下方面考虑：
1．评估生产工艺变更对药品的影响
产品生产工艺计划进行变更后，需通过一定的研究工作考察和评估变更对产品安全性、有效性和质量可控性的影响，通常可包括对产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物等效性、稳定性等方面任何改变进行的评估。研究工作宜根据生产工艺变更的具体情况和变更的类别、原料药及/或制剂的性质，及变更对产品影响程度等综合考虑确定。例如，对于生产工艺变更前后产品杂质变化的考察，宜首先选择或建立合理的分析方法，对变更前后杂质状况（杂质种类和杂质量）进行比较性分析。如果变更后产生了新的杂质，或已有杂质水平超出原有的限度时则需根据已发布的《化学药物杂质研究的技术指导原则》附件1或2来判断该杂质的含量是否合理，如不合理，需提供充分的安全性以及杂质限度依据，可参照决策树来考虑下一步的研究工作，包括需要考虑进行相应的毒理学研究工作。除本指导原则中各类变更项下建议进行的研究工作外，还需结合变更的特点及具体变更情况，选择其他重要项目进行研究。如片剂某些生产工艺变更，除进行溶出/释放行为比较外，还需要考察其他重要的物理参数是否发生改变。
2．评估生产工艺变更后产品与参比样品的等同性或等效性
生产工艺变更后产品应与参比样品保持质量等同，临床等效。
在对上述产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物等效性和/或稳定性方面进行研究验证工作的基础上，应进行全面的分析，评估生产工艺变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。一般可通过对生产工艺变更前后考察结果进行比较和分析，并与参比样品进行比较研究，判定变更后与变更前产品/参比样品结果是否是等同的。这些比较研究可以包括溶出度、释放度等项目的比较，也可包括对药品稳定性等某一方面性质的全面比较分析。变更前后产品质量比较研究（如溶出度、释放度比较实验）一般采用变更前3批生产规模样品和变更后1—3批样品进行。重大变更通常采用变更后3批样品进行对比研究，微小变更可采用变更后1批样品进行研究。
根据生产工艺变更的级别，评估是否需要进行稳定性考察及稳定性考察方案，变更后样品稳定性试验一般采用1—3批样品进行3—6个月加速实验和长期留样考察，并与变更前3批生产规模样品稳定性数据进行比较。重大变更一般采用3批样品进行稳定性试验，微小变更可采用1批样品进行试验。稳定性试验产品具体批次和考察时间需根据生产工艺变更对产品品质的影响程度、产品的稳定性情况等因素综合确定，对于重大变更，或试验结果提示产品稳定性差的，建议选择较多的样品批次并延长考察时间。对于注射剂的变更，稳定性试验用样品批次和考察时间还需符合相关技术要求。
某些情况下，产品生产工艺变更前后并不能保持等同或等效，即变更对产品安全性、有效性和质量可控性产生一定影响。如果仍希望实施这种变更，则需要通过药学、生物学等系列研究工作，证明实施这种变更不会对产品质量产生负面影响。例如，研究发现某生产工艺变更引发新的降解产物，但进一步研究结果证实，该降解产物并不会引发安全性方面的担忧，这种变更仍可以实施。
（三）研究用样品的选择原则
已上市化学药品变更发生在产品获准上市后的生产阶段，研究验证应采用在实际商业化生产线上生产的样品。
原料药可与变更前产品进行质量对比研究，但应考虑对关联制剂的质量影响，及时将变更情况通知制剂生产企业。
（四）关联变更的研究原则
生产工艺某一项变更往往不是独立发生的。例如，生产地点变更可能同时伴随生产设备及生产工艺的变更，处方中已有药用要求的辅料变更可能伴随或引发药品质量标准变更，或同时伴随药品包装材料的变更等。本指导原则将一项变更伴随或引发的其他变更称之为关联变更。
对于关联变更，研究工作可按照本指导原则中各项变更研究工作的基本思路分别进行。由于这些变更对药品安全性、有效性和质量可控性影响程度可能不同，即这些变更可能归属于不同类别，需注意按照不同类别变更相应技术要求分别开展研究工作，但研究工作总体上应按照技术要求较高的变更类别进行。例如某药物普通片处方中辅料种类变更属于本指导原则重大变更的范畴；在处方中辅料变更的同时，药品质量标准中鉴别项增加HPLC检查，属于药品注册标准微小变更的范畴。对于上述关联变更，需分别按照辅料重大变更及注册标准微小变更的要求，开展相应的研究工作。总体上，由于辅料重大变更对药品安全性、有效性和质量可控性均可能产生较显著的影响，可能需要考虑进行有关生物学研究工作。
具体内容参照：《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则附件》

xieya0072

靴子落地了，还需努力学习文件精神！