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本帖最后由 毒手药王 于 2019-12-12 20:05 编辑
【浙江天甘原创征文】片剂之硬
“蒲公英毒手药王原创，转载请注明并与作者联系。”
片剂是现在最常用的剂型。在片剂制备过程中硬度不是最终产品必须测定的项目（中国药典没有规定片剂必须测硬度），但硬度不合适，最终可能影响成品的质量。因此片剂生产过程中半成品常需要控制硬度。硬度也会对片剂溶出度有影响，仿制药一致性项目中，硬度也是必须考察的指标。
片剂的硬度与脆碎度有关，片剂硬度合格与否，可以根据脆碎度是否合格来判断。脆碎度方法有：1、照片剂脆碎度检查法，需要用脆碎度仪2、任意取3到10片，将片剂从1.5M高自由下落，每片重复2到3次，片剂没有明显碎片或断裂，说明片剂硬度合格（个人经验）。生产中常用的经验方法是：将片剂置中指与食指之间，以拇指轻压，根据片剂的抗压能力，判断它的硬度，硬度适中即可。
1.片剂的硬度要求范围
硬度在40到100吧。包衣片要大一点，50到110,如果是普通圆形片，硬度在3-5kg就可以了，主要看脆碎度是否合格；如果是包衣片那就硬度应高于5kg；如果是异形片硬度需要更高。总之应以脆碎度和溶出或释放行为为考察指标，确定硬度范围。
胃漂浮片估计3kg就可以，缓释片的话硬度应该在5-6kg。
片剂应有足够的硬度，以免在包装、运输等过程中破碎或被磨损，以保证剂量准确。也有人认为片剂硬度>7kg:合格 片剂硬度<7kg:不合格。
2.片剂硬度的主要影响因素
颗粒的粒度、硬度、水分；粘合剂的应用品种及加入量、加入的方法；压片机的压力、转速及压片机质量的好与次（新旧、生产厂家、有否预压等）；原料本身的特性等。
3.压片时片子硬度加不上去原因
压片过程，片子硬度加不上去，压片机压力过大自动跳闸。问题出在哪？ 压片时片子的硬度不够，不是由压片机决定，主要还是由处方决定。单纯增大机器的压力，不是主要的方向，压力过大还可能损坏机器。问题在于颗粒的可压性不行，一般有下面几种原因：
3.1.处方原因：药物的晶型可压性差；缺少增加塑性的辅料，如：乳糖、蔗糖等；干粘合剂的量不够，如微晶纤维素粘合剂选择不适当；粘合剂的种类或者浓度不对；硬脂酸镁加多了会影响片子硬度； 3.2.工艺原因：干燥时烘过了，结晶水含量太低导致颗粒间的粘性差；颗粒的粒径分布；加入硬脂酸镁后混合过度,容易压不硬
包衣的话主要看脆碎度情况，一般脆碎度＜0.2%就没有问题。
4.常用硬度计
硬度计是天津的YD-1。上海黄海的那种，片剂四用型，也有自动硬度测定仪。
美国瓦里安硬度计，比较准确，适合研发和生产，但也比较贵。孟山都,很老的一种
片剂硬度评定方式 ：从20片片剂中任意抽取四片，测定片剂硬度，允许经过调整后再次测定。
用适当的仪器测定片剂的硬度可以得到定量的结果：
孟山都硬度计法：刚刚破碎时的压力即为该片剂的硬度，一般能承受29.4~39.2N的压力即认为合格。
罗许脆碎仪法：该法是使药片在一个旋转的鼓中互相碰撞和摩擦，经一定的时间（一般为4分钟）后检查片剂的碎裂情况。
硬度计单位转换：1KG=9.81N
5.影响中药片剂成型或硬度的因素
5.1药粉末太粗大是影响片剂硬度的直接因素。中药粉末太粗大，在压片时颗粒间的间距大，降低了颗粒的内聚力，不易成型，降低了中药片剂的硬度。因此，生产中药片剂用的中药粉末细度必须在100目以上。
5.2生产含有大量挥发油、脂肪、蜡脂等中药材片剂时，压片时易引起不易成型，松片、硬度差，因该类成分能降低颗粒间的内聚力，生产时应除去挥发油或采用石蜡脱脂等方法，使颗粒中的油脂含量减少，增加内聚力，提高片剂的硬度。
5.3中药材中含有纤维，如动物甲壳类、矿物药材，这类药材弹性大，塑变性强，粘性小，很难压制成型，降低片剂的硬度，因此在实际生产中，要先用一定方法处理，如采用适当溶媒溶解，或用碱处理（甲壳类），将这类药材中的有效成分制成浓缩液或其它形式，然后按片剂工艺生产，可以大大提高颗粒的可压性，降低颗粒弹性，增强片剂硬度。
5.4软材颗粒的粗细也影响片剂的硬度，片剂颗粒的粗细，是由片剂的片重及片剂的直径决定的，一般讲相对大片可用相对较大颗粒来压片，反之，只能用小颗粒来压片，在生产中如果中药片颗粒太粗就会降低颗粒的内聚力，引起松片，降低片剂硬度，若中药颗粒太细小，就会造成流动很差，以至颗粒在冲模孔的充填量不足而引起松片，从而降低成品硬度 ［2］ 。
5.5中药颗粒的硬度直接影响片剂的硬度，硬度适中的颗粒是保证片剂硬度的前提，松散的颗粒不易压制成片，硬度更差，在实际生产中，为了保证颗粒的硬度适当，对可压性差含一定量纤维的中药材，就要选用粘性较强的粘合剂，如糊精，蔗糖等。能大大提高颗粒的硬度，增强片剂的硬度，但要有一定的经验基础，严格控制粘合剂的用量。以免 因颗粒太硬引起片剂麻面、花斑、崩解时限延长或不合格等不良现象 ［3］ 。
5.6中药颗粒的水分含量是影响片剂硬度的又一个重要因素，颗粒中的水份对片剂的成型和保证质量有着很重要的作用。相对彻底干燥的中药颗粒弹性大，可塑性小，不能压片，适当的水份能增强颗粒的可塑性及粘性，减小弹性，从而增加片剂的硬度，颗粒中水份含量太高，会造成粘冲，松片等，使片剂硬度降低，颗粒中水份含量因品种不同而控制在不同的范围，一般控制在2%～7%之间。
5.7润滑剂的品种及用量也影响片剂硬度，在实际生产中，根据实际情况选用润滑剂或采用多种润滑剂联合使用，以改变颗粒流动性差，填充不足而引起的片剂硬度不够，同时也可改善片剂的外观。
5.8制造机械原因也是引起片剂的硬度不足不可忽视的因素，一般有三个方面:①压片机的转速太快，片剂受压时间相对很短，引起松片硬度降低，此时，应减慢机械转速，延长片剂受压时间，提高硬度。②压片机压力不够，引起松片硬度下降，增加压片机的机械压力可以解决。③所用冲头长短不齐（多发生在混冲时），片剂所受压力就不同，受压小的片剂硬度下降，此时，停机更换冲头。
6.冲模具大小和片硬度的关系
有人认为：
圆形冲：硬度≈ （冲直径+7）/2 ±2
异型冲：硬度≈ （长径+短径）/2 ±2
硬度的上下限则根据片重的上下限范围制定，±2kg，是指一般合适的平均硬度。
比如200mg片重的片子，圆形，则建议使用8号冲，平均硬度推荐为：（8+7）/2=7.5kg；若片重范围控制在平均片重的±3%，则片重范围为：194~206mg,硬度范围应这样计算，调好压片机片重和压力，当200mg时，硬度为7.5kg时，此时固定填充量和压片机压力不变，分别称量194、206mg片重的物料，压片，测定相应片硬度，则得到两个硬度值，如6、9kg，则认为该片硬度范围为6~9kg较为合理。片重确实跟硬度存在正向关系。所以要让最低片重的硬度要合格，才能保证你所有片子的硬度是合格。
也有人认为片剂硬度的控制范围依据片重的上下限来拟定，这个公式不很科学，实际上，片剂目标硬度一旦确定，片重在控制范围内的波动对片剂硬度的影响是有限的。当然超出控制范围的片重可能因为充填严重不足或严重超标会对硬度产生较大影响。按照研究的思路，硬度一般在处方和工艺开发的阶段确立。主要是依据对包装、贮运、后续工艺（如包衣、内包装等）以及片剂的内在质量属性如溶出、崩解以及剂型（如咀嚼片）等多种因素综合考虑的结果。
7.冲模选择的一般原则
片型美观原则： 厚度：直径= 0.2~0.35
平冲：一般口含片、咀嚼片
浅凹：薄膜衣片
深凹：薄膜衣片、糖衣片
普通片剂片重与冲模大小对照表：
改善片剂硬度和脆碎度的案例：
案例一：
一个化药的直接压片工艺改进：原处方为药物58%、MCC8%、预胶化淀粉27%、CMS-Na5%、微粉硅胶1.5%、硬镁0.5%；片形为异性冲，椭圆形，中间（短径）带有一刻痕（厂家的目的是便于掰开一半，方便服用半片）。单冲压片机上压片硬度均大于10kg，脆碎度合格，包衣没有任何问题；但上旋转压片机（10）冲，硬度都在4~5kg且脆碎度也达不到要求。
目前已进行了多种方法的改进，硬度仍然上不去：
1）原料药为结晶性粉末，流动性非常好，因对热不太稳定，尽量不选湿法制粒，若制粒，原料药需粉碎，再加上制粒工艺，有关物不合的可能性非常大，所以选择直压；
2）对原处方空白辅料压片，成型性不好，硬度也小；对空白辅料采用HPMC（3%）制粒后压片，未改善；原处方采用HPMC（2%）和pvp（5%）湿法制粒（微粉碎原料药），仍未改善；
3）选用15%MCC KG-802、预胶化淀粉10%、MCC PH 301 15%、L-HPC10%取代原处方中的空白辅料，空白辅料压片硬度大于10kg，加入原料药混合后压片硬度又下来了，仍是5kg左右，也有8kg的，但硬度不稳定，片重差异不大，很稳定。
4）和3）相同，就是把预胶化淀粉也换为MCC301，空白辅料的硬度轻松达到15kg，加入原料药后硬度仍然不大，比3）稍好；但厂家希望硬度能达到10kg，至少也得在8kg。
上述压片过程中，充分考虑了硬镁的影响，都是先混合其它物料，压片前加入硬镁，混合不超过3min。
此外，还将3）和4）处方中的空白辅料按比例相应增大，使片重增加原片重的10%，均没有明显改善。
解决方法：有人认为不应该使用PH301.一般来说微晶纤维素的密度越高可压性越差，而PH301应该是微晶纤维素中密度较高的级别，所以建议你使用PH101或PH102这种密度低的微晶纤维素。也可用JRS的微晶纤维素和微分硅胶的复合物（具体名字忘记了）。先不要加超崩剂和预胶化淀粉，或将硬脂酸镁换成蜡质的润滑剂可提高硬度。
案例二：
片子硬度很大，但做脆碎度时老是磕边，原料药是晶体，不知道是不是有影响，用的辅料是直压甘露醇和MCC，硬度有90N，就是脆碎度很大。
解决方法：甘露醇少点，或者粘合剂多点。控制硬脂酸镁的量和混合时间。增加微晶纤维素的比例，减少甘露醇的用量。
案例三：
咀嚼片 硬度大300N左右 辅料有甘露醇、阿司帕坦、甜橙粉末香精、硬脂酸镁 请问这个怎么解决硬度大问题？我们想控制在150N-200N左右，异形片子1.8g。
请大家讨论。
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发表于 2017-1-5 06:00:00
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