磷酸西格列汀及片立题目的与依据

runwuyiyao

一、概述

西格列汀是首个批准在中国使用的DPP-4 抑制剂，其具有独特的作用机制，通过抑制肠促胰素GLP-1 的失活，起到促进胰岛素分泌，并抑制胰高血糖素分泌的作用，是2 型糖尿病一种新的治疗药物。GLP-1 的作用是增加功能性β 细胞的数量，从而长期保护或修复处于衰退中的β细胞功能。这种独特的联合作用使GLP-1 成为治疗2型糖尿病的重要治疗靶点。

2 型糖尿病的亚洲人群较欧美人群体内更加缺乏肠促胰素GLP-1，对于DPP-4 抑制剂的疗效也更加明显，尤其是初诊断的2 型糖尿病患者，胰岛功能还尚完全尚失，更多是处于糖毒性的抑制状态，在DPP-4 抑制剂的治疗下，胰岛功能获得很大的恢复。

二、资料格式和内容

（一）品种基本情况

药品名称：磷酸西格列汀，磷酸西格列汀片

英文名：Sitagliptin Phosphate，Sitagliptin PhosphateTablets

制剂的剂型：片剂

规格：25mg，50mg，100mg

适应症：

用于治疗2型糖尿病。

用法用量：

本品单药治疗的推荐剂量为100 mg每日一次。本品可与或不与食物同服。

注册分类：化药申请3+4类。

（二）立题背景

随着糖尿病发病率的不断上升， 科学家一直在寻找新的糖尿病治疗方法。上世纪80年代中期欧美科学家先后发现小肠粘膜中的L细胞分泌的一种多肽类以葡萄糖依赖方式促进胰岛素释放，并可抑制胰高血糖素分泌、延缓胃排空，该肽类被命名为胰高血糖素样肽-1（GLP-1）。持续输注该多肽可显著改善2型糖尿病（T2DM）患者血糖控制。而GLP-1在体内半衰期只有1~2分钟，限制其临床应用。后续研究发现，GLP-1在体内失活的根源是一种被称之为二肽基肽酶-4 (DPP-4)的酶可将GLP-1肽链切断并使之失活。 敲除DPP-4基因的实验动物可健康存活且具有更好血糖控制功能。 因此抑制DPP-4成为提高GLP-1水平，安全治疗T2DM的可行靶点。

2000年元旦前后，默沙东制药正式将DPP-4抑制剂的研发列为重点项目，在美国新泽西州Rahway市默克研究实验室组成了相当规模的多学科综合性研发团队。默克团队一项早期突破性的发现是一些选择性不强的抑制剂因同时抑制DPP-8/9而引发动物多器官毒性。默克研究实验室陆续筛选了80余万种化合物，通过合成改良2000多个化合物，最终于2001年发现了一高选择性小分子DPP-4 抑制剂小分子 (MK-0431)。该化合物先是在动物研究中显示改善血糖控制和胰岛功能，通过毒理和安评之后，很快也进入临床试验，并改称西格列汀。在临床研究阶段，默沙东的科学家们又大胆采用了I/II期临床试验齐头并进，和多项注册研究同时展开策略，仅用2年又1个季度的时间证实口服单药或与二甲双胍及其他降糖药物联用西格列汀均可显著改善血糖控制。2006年10月17日FDA正式批准西格列汀 （商品名，捷诺维）上市，成为第一个在全球获得批准的DPP-4抑制剂，同时也开创了应用‘列汀（-gliptin）’类治疗糖尿病的新时代。

经上市后全球超过上千万余张处方的检验，西格列汀进一步显示出强有效的降糖疗效和优异的安全性，成为降糖药物中耀眼的新星。西格列汀的巨大成功也获得了医药科技界同仁的广泛赞誉，各种奖项接踵而至，其中最值得一提的是2007年度的“爱迪生奖”和“盖伦奖”等殊荣。2009 3月21日，中国国家食品药品监督管理局已正式批准其捷诺维（磷酸西格列汀）在中国上市，使之成为国内市场上首个用于治疗2型糖尿病的（DPP-4）抑制剂。

（三）品种的特点

西格列汀二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂，在2 型糖尿病患者中可通过增加活性肠促胰岛激素的水平而改善血糖控制。肠促胰岛激素包括胰高糖素样多肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（GIP），由肠道全天释放，并且在进餐后水平升高。肠促胰岛激素是参与葡萄糖内环境稳态生理学调控的内源性系统的一部分。当血糖浓度正常或升高时，GLP-1和GIP 可通过涉及环磷腺苷的细胞内信号途径增加胰腺β 细胞合成并释放胰岛素。在2 型糖尿病动物模型中，GLP-1 或DPP-4抑制剂治疗可以改善胰腺β 细胞对葡萄糖的反应性并促进胰岛素的生物合成与释放。随着胰岛素水平的升高，组织对葡萄糖的摄取作用增加。此外，GLP-1 还可以抑制胰腺α 细胞分泌胰高糖素。胰高糖素浓度的降低和胰岛素水平的升高可降低肝葡萄糖生成，从而降低血糖水平。GLP-1 和GIP 的作用具有葡萄糖依赖性，当血糖浓度较低时，GLP-1 不会促进胰岛素释放，也不会抑制胰高糖素分泌。当葡萄糖水平高于正常浓度时，GLP-1和GIP 促进胰岛素释放的作用增强。此外，GLP-1 不会损伤机体对低血糖的正常胰高糖素释放反应。GLP-1 和GIP 的活性受到DPP-4酶的限制，后者可以快速水解肠促胰岛激素，产生非活性产物。西格列汀能够防止DPP-4 水解肠促胰岛激素，从而增加活性形式的GLP-1 和GIP 的血浆浓度。通过增加活性肠促胰岛激素水平，西格列汀能够以葡萄糖依赖的方式增加胰岛素释放并降低胰高糖素水平。对于存在高血糖症的2 型糖尿病患者，胰岛素和胰高糖素水平发生的上述变化可降低糖化血红蛋白A1c（HbA1c）并降低空腹血糖和餐后血糖水平。西格列汀的葡萄糖依赖性作用机制与磺酰脲类药物的作用机制不同，即使在葡萄糖水平较低时，磺酰脲类药物也可增加胰岛素分泌，从而在2 型糖尿病患者和正常受试者人体中导致低血糖。西格列汀是一种有效和高度选择性的DPP-4酶抑制剂，在治疗浓度下不会抑制与DPP-4 密切相关的DPP-8或DPP-9。

药物相互作用：

在药物相互作用研究中，西格列汀对以下药物的药代动力学不存在具有临床意义的影响：二甲双胍、罗格列酮、格列本脲、辛伐他汀、华法林以及口服避孕药。根据这些数据，西格列汀不会对CYP 同工酶CYP3A4、2C8 或2C9 产生抑制作用。根据体外研究数据，西格列汀也不会抑制CYP2D6、1A2、2C19 或2B6 或诱导CYP3A4。

在2 型糖尿病患者中，二甲双胍每日两次多剂量给药与西格列汀联合治疗不会显著改变西格列汀的药代动力学。

在2 型糖尿病患者中进行了人群药代动力学分析显示，联合用药不会对西格列汀的药代动力学产生具有临床意义的影响。接受评估的药物是2 型糖尿病患者常用的药物，其中包括降胆固醇药物（例如：他汀类药物、贝特类药物、依折麦布）；抗血小板药物（例如：氯吡格雷）；抗高血压药物（例如：ACE 抑制剂、血管紧张素受体阻断剂、β 受体阻滞剂、钙离子通道阻滞剂、氢氯噻嗪）；镇痛剂和非甾体类抗炎药（例如：萘普生、双氯芬酸、塞来考昔）；抗抑郁药物（例如：布普品、氟西汀、舍曲林）；抗组胺类药物（例如：西替利嗪）；质子泵抑制剂（例如：奥美拉唑、兰索拉唑）以及治疗勃起功能障碍的药物（例如：昔多芬）。

地高辛与西格列汀联合使用时，前者的血浆浓度-时间曲线下面积（AUC，11%）以及平均血浆峰浓度（Cmax，18%）略有升高。这些变化没有临床意义。对同时接受地高辛治疗的患者应该进行适当监测。不需要对地高辛或本品的使用剂量进行调整。

本品单剂量口服100mg 和环孢素A（一类强效的p-糖蛋白探针抑制剂）单剂量口服600mg联合用药时，受试者西格列汀的AUC 值和Cmax 值分别升高约29%和68%。西格列汀在研究中所观察到的药代动力学变化没有临床意义。当与环孢素A 或其它p-糖蛋白抑制剂（例如：酮康唑）联合用药时，不需要对本品的使用剂量进行调整。

不良反应：

在本品单药治疗以及本品与二甲双胍或吡格列酮联合治疗的对照临床研究中，不良反应、低血糖和因临床不良反应导致停药的总体发生率在治疗组和安慰剂治疗组之间相似。

关于本品单药治疗或本品与吡格列酮或格列美脲+/-二甲双胍的联合治疗的安慰剂对照的临床研究：发生率≥5%并且高于安慰剂治疗组患者的不良反应为鼻咽炎（单药治疗）；上呼吸道感染、头痛（与吡格列酮联合治疗）；低血糖、鼻咽炎、头痛[与格列美脲联合治疗（+/-二甲双胍）]。

禁忌：

对本品中任何成份过敏者禁用。（参见注意事项，超敏反应和不良反应，上市后经验。）

注意事项：

本品不得用于1 型糖尿病患者或治疗糖尿病酮症酸中毒。

胰腺炎：在上市后经验中，有服用西格列汀的患者出现急性胰腺炎的报告，包括致命和非致命的出血性或坏死性胰腺炎（参见不良反应，上市后经验）。由于这些报告是自发提交的，且报告发生的人群数量不确定，通常不可能可靠地估计其发生频率或确定其与药物暴露的因果关系。患者应被告知急性胰腺炎的特征性症状：持续性的，剧烈的腹痛。有报道提示停用西格列汀后胰腺炎症状消失。如果怀疑出现胰腺炎，则应停止使用西格列汀和其他可疑的药物。

肾功能不全患者用药：本品可通过肾脏排泄。为了使肾功能不全患者的本品血浆浓度与肾功能正常患者相似，在中度和重度肾功能不全患者以及需要血液透析或腹膜透析的终末期肾病患者中，建议减少本品的剂量。

超敏反应：本品上市后在患者的治疗过程中发现了以下严重超敏反应。这些反应包括过敏反应、血管性水肿和剥脱性皮肤损害，包括Stevens-Johnson 综合征。由于这些反应来自人数不定的人群自发性报告，因此通常不可能可靠地估计这些反应的发生率或确定这些不良反应与药物暴露之间的因果关系。这些反应发生在使用本品治疗的开始3 个月内，有些报告发生在首次服用之后。如怀疑发生超敏反应，停止使用本品，评估是否有其他潜在的原因，采用其他方案治疗糖尿病。

孕妇及哺乳期妇女用药：

在胚胎器官形成期，大鼠和家兔口服给予西格列汀的剂量分别高达250mg/kg 和125mg/kg 时未产生畸形（按照成人每日推荐剂量100mg 计算，分别达人体暴露量的32 倍和22 倍）。在大鼠口服给予剂量达每日1000mg/kg 时，观察到胚胎肋骨畸形（缺失、发育不全和波状肋骨）的发生率有轻度升高（按照成人每日推荐剂量100mg 计算，大约是人体暴露量的100 倍）。在大鼠口服给予剂量达每日1000mg/kg 时，观察到雄性和雌性后代断奶前平均体重有轻微降低，雄性后代断奶后体重增加。然而，动物生殖研究结果并不总是能够预测人体的反应情况。

目前没有在怀孕妇女中进行充分的和对照良好的研究；因此，本品在怀孕女性中使用的安全性未知。同其它口服抗高血糖药物一样，不建议在怀孕女性中使用本品。

西格列汀能够从哺乳期大鼠的乳汁中分泌。未知西格列汀能否在人类乳汁中分泌。因此，本品不宜应用于哺乳期女性。

儿童用药：

目前，尚未确定本品在18岁以下儿童患者中使用的安全性和有效性。

老年患者用药：

临床研究中，本品在老年患者（≥65岁）中使用的安全性和有效性与较年轻的患者（<65岁）是相当的。不需要依据年龄进行剂量调整。由于不建议中重度肾功能不全的患者使用本品，因此建议在开始使用本品前及使用过程中定期评估患者的肾功能。

（四）国内外有关该品种的知识产权等情况

本品不存在侵犯他人专利问题。

（五）综合分析

磷酸西格列汀对2 型糖尿病进行治疗，可有效对胰高血糖素进行抑制，并降低患者空腹血糖、缓解进食后血糖的波动，进而从根本上控制患者低血糖、体重变化所造成的风险。

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runwuyiyao

好