QC在产品溶剂残留检测中发现了质量标准中没有的未知峰，怎么办？

桂附地黄

各位同行老师：
    如题，我们QC在一个原料药产品的检测中，发现了一个非产品质量标准里面的溶剂峰，后经调查发现， 是供应商的原料带入。经确认，该未知峰是一类溶剂，远低于药典溶残要求的限度。这种情况，第一，是否需要报告出来，即在产品报告书里体现“该未知峰”？第二，已放行的一个批次也有，是否需要通知客户？

GMPFAN

首先需要启动OOT调查，在调查中首先根据检验流程排除实验室引入，取样、储存、称量、配制、系统等引入该异常峰，如果确定原料带入，只是进一针原料比对两个峰重合还不够，需要进行气质检测比对，如果气质检测确定API中和原料中一致，是一个物质，才可以确定是原料引入。对于历史其他批次的调查，是否也存在次异常峰。同时对该供应商供货的其他物料也进行调查，是否存在类似情况。
调查后确认是原料引入后进行，需要确认在工艺过程中该异常峰是否进行了部分去除，也就是是否降低了？为后面风险评估做铺垫，收集数据。
进行供应商投诉和调查，是否进行过工艺变更？一类溶剂使用的管控等等，供应商出具调查结论及后期的质量承诺，并要盖章，放到调查报告中。
进行风险评估，评估该异常峰的风险，根据风险评估决定该产品是否可以使用或销毁或返工处理等等。
缬沙坦的基因毒性杂质就是因为发现残留溶剂的异常峰后进行调查研究时确定，因此务必科学、合理处理。

zysx01234

一类溶剂是原则上是禁止使用的【这里保险起见需核对下描述是否为限制使用】；需要跟踪下小试的产品是否存在该一类溶剂残留的可能，哪怕是限度很低；有必要，重新考核下供应商该物料多个批次的质量数据对比情况，其是否进行了工艺改变。

内部报告肯定是需要的。

飞凌大圣

个人理解，你需要做以下几个事：
1、报告：发现非标准中的残留溶剂，且至少连续两批都有，一定要报告，何况你发现的是一类溶剂，属于禁止使用的。
2、审计：对该供应商进行专项审计，主要针对该有机溶剂，延伸开展生产处方工艺的审计，如有变更处方工艺生产且未备案或报补的，你们企业应重新选择供应商；如确定未进行生产工艺变更，一类溶剂的引入属于其他试剂或反应带入的，应要求供应商更换试剂，并严格把控生产过程，将新发现的一类溶剂列入内空标准进行重点监控。
3、标准：修订本企业内控标准，将该一类溶剂作为内控标准订入其中，并进行长期考察。
4、风评：做好风险评估，确定该一类溶剂的存在后，可以不告知下游用户，但是企业本身需要重点关注是否会对下游使用造成不良影响或临床不良反应，且应予以长期关注。
5、原料：不关原供应商是否存在问题，应备选一家供应商进行备案，防止出现异常情况影响市场供货需求。

个人理解，仅供参考！

cgc717

zysx01234 发表于 2019-2-11 19:45
一类溶剂是原则上是禁止使用的【这里保险起见需核对下描述是否为限制使用】；需要跟踪下小试的产品是否存在 ...

关于一类溶剂，原则上是“应该避免使用”，而非“禁止使用”。

hongwei2000

首先，原料有溶剂是很正常的现象，哪怕是一类溶剂。
其次，如果原料生产商应提供其工艺/产品的控制，对于特定杂质，例如你所说的一类溶剂，应有控制
第三，对于上述所说的杂质，你也应该有明确的控制（虽然不一定是你自己检验）和要求
第四，如果没有上述两点，应考虑为什么没有，并考虑建立和要求。

hnlhdlq

1、原料药中一类溶剂的残留水平超过ICH或中国药典规定限度的30%但，必须在原料药标准中增加这项检测限度并用经验证的分析方法批批检测。
2、如残留水平低于限度的30%，同时该一类溶剂不是工艺中直接使用，而是所用原料中的残留引入，应对供应商的原料入厂标准增加控制，需制定合理限度并用验证过的方法批批或跳批检测。而且每年也要对原料药选3批检测，考察其残留水平是否仍符合规定。

wsx

第一，需要报告出来。启动偏差调查，然后反馈供应商。进行现场审计，是物料进行了工艺变更，还是被污染了？如果有，为什么没告知你们。如果没有，之前你们是否知晓使用一类溶剂。
第二，需要告知客户。告知的同时附解释说明，允许投放市场的理由是什么。如果客户不接受，只能召回产品。

桂附地黄

wsx 发表于 2019-2-13 14:50
第一，需要报告出来。启动偏差调查，然后反馈供应商。进行现场审计，是物料进行了工艺变更，还是被污染了？ ...

老师您好，谢谢您的见解。已确定是原料带入，而且供应商明确无法避免，也就是说将一直存在。由于该原料市场较少，目前只能从那采购。现在偏差调查完了，后续CAPA怎么处理呢？第一，计划进行方法学考察，以后把这个峰按正常的溶剂残留写进质量标准，在产品报告书中也体现，妥否？第二，至于在这一项工作未完成之前，放行前先进行风险评估，类似您说的投放市场的理由，然后随着报告书付个解析说明给到客户。请继续指教...

wsx

如果一直存在这个一类溶剂，那么是必须定入质量标准的。CAPA需要先研究确认这个一类溶剂来源于某物料，然后依据限度要求拟定标准，增加控制项目。残留溶剂的分析方法是否需要重新拟定？改变质量标准后重新备案，然后就可以在报告书中体现了。如何预防还是很复杂的。这个一类溶剂，那么之前为什么没有被发现，是不是方法问题？如何预防类似偏差发生，对供应商如何要求。一类溶剂一般避免使用，最好还是更换供应商。如果不可能更换，需要供应商说明使用这个一类溶剂的必要性。Solvents in Class 1 should not be employed in the manufacture of drug substances,excipients, and drug products because of their unacceptable toxicity or their deleterious environmental effect. However, if their use is unavoidable in order to produce a drug product with a significant therapeutic advance, then their levels should be restricted as shown in Table 1,  这是ICH Q3C的要求，实际上不能因为工艺收率等因素而使用一类溶剂。当然也可能是降解产物，那么，是无法避免的。

目前情形下也只能解释说明，至于制剂厂商是否接受就是制剂厂的评估了。如果是我，不接受，风险高。

myreebok

如果原来没有说明该供应商改变了生产工艺啊亲，这是大事。。。QA都不管么

我想我可以

学习了，谢谢群主提出这样的问题，和各位解答，好让我懂得以后真的发生这样的事情这么处理。

时光里的繁星

恭喜你，发现了一个潜在的遗传毒性杂质。。。1类溶剂没有明确并充分的理由应禁止使用，请详细说明该溶剂残留的结构，量，稳定性，后续工艺中可能存在的副反应及相关产物，降解产物等。然后综合评估该供应商该工艺生产的产品是否能够使用，确保患者的安全和药品的有效性

fangyuan5

最好新产品按EP或USP残留溶剂的条件对一类溶剂进行评估。

Dvencent

原料带入为啥原料检验时没发现呢
这个应该进行报告和告知

绿肥红瘦

学习了，希望后面会有CAPA的回复

小毒政委

期待楼主最后将CAPA的处理展现给大家学习学习

luomu

GMPFAN 发表于 2019-2-12 08:27
首先需要启动OOT调查，在调查中首先根据检验流程排除实验室引入，取样、储存、称量、配制、系统等引入该异 ...

老师，跟您请教一个问题，质量标准中不控杂质的检测中出现未知峰应当按偏差还是OOT管理