血液制品那些事儿——后GMP时代的合规之道

御剑江湖

血液制品那些事儿

                ——后GMP时代的合规之道

一、血液制品的行业发展

1、新中国成立后，初步形成一套国家管理体制，但是由于设备条件差、技术封锁严重等因素，血液制品行业只能“自主探索、曲折前进”。

2、改革开放后，由于单采技术应用、生产工艺革新、多种资本介入等，血液制品行业迅速发展。但经营混乱、管理缺失，重大安全事件层出不穷。国家开始出台一系列监管政策规范其发展。这个时期仿佛是黑暗与黎明的交织，血液制品行业“粗放发展、逐渐规范”。

3、2001年5月，国务院发布《中国遏制与防治艾滋病行动计划（2001-2005年）》，明确要求血液制品生产企业总量控制，不再批准新的血液制品生产企业。此后十年，拉开了血液制品行业并购整合的序幕。政府又先后出台浆站转制、批签发制度、检疫期制度等政策，进一步加强行业监管。“存量竞争、严格监管”的持久战就这样在血液制品行业展开拉锯。

4、之后，“十二五”倍增计划以及血液制品价格放开，推动行业量价齐升，血液制品行业迎来了突飞猛进的新征程。

二、后GMP时代的监管趋势

1、2019年12月1日，新修订的《药品管理法》正式实施，标志着药品管理进入了全新时代。

新药法坚持风险管理、全程管控、社会共治；明确要求建立健全药品追溯制度和药物警戒制度；明确药品上市许可持有人依法对药品研制、生产、经营、使用全过程中的药品安全性、有效性和质量可靠性负责。

建立药品管理制度体系，包括注册环节的原辅包关联审评制度、临床试验默示许可制度、上市后管理的药品风险管理计划制度、上市后研究制度、突发事件应急处置制度、药品检查制度、药品召回制度、药品储备和供应方面的基本药物制度、短缺药品预警制度等。

《药品管理法》要求的各种新制度，对监管和药企双方都提出了极高的要求。新药法独创世界全新理念：取消GMP认证！取消认证不等于不执行，而是会从严监管，也就是飞检——不定期、不定时的检查，这个对企业来说压力更大。

2、2020年7月1日，《药品生产监督管理办法》和《药品注册管理办法》正式实施；各类技术指导原则、指南等相继出台，形成了上位法、部门规章、各级规范和文件的自上而下药品管理及监督体系，覆盖药品全生命周期管理法律法规体系的“四梁八柱”基本建立。国家建立充足的、职业化、专业化检查员队伍，对企业持续开展许可检查、常规检查、有因检查和其他检查。

3、中国加入ICH之后，三个级别指导原则已经实施44个；仅2020年一年时间，参照ICH制定了指导原则119个；《生物制品附录》、《血液制品附录》、《生物制品批签发管理办法》、2020年版《中国药典》相继更新并实施。

国家的以上种种举措昭示着后GMP时代来自监管的“四个最严”以及药企合规的巨大压力。

三、血液制品的灵魂拷问

血液制品的自身的特点和性质，也造成了其生产质量管理体系面临独有的困惑。下面列举几个来自血液制品生产质量管理的灵魂拷问。（纯属举例说明，切勿对号入座！）

灵魂拷问之一：为合规而合规，照本宣科，形而上学。

法律法规的要求一般为通用做法，无法结合到具体产品。而血液制品由于其自身的特殊性，很多时候不能简单的套用法规条款甚至无法找到合适的法规依据。不能为了合规，强行参照，照本宣科、形而上学，忽略了产品本身的性质特点和风险，脱离了自身工艺、脱离了验证的本质。

灵魂拷问之二：新制度的执行知多少。

在本文的“后GMP时代的监管趋势”一章中提到了许多新制度的实施。以药物警戒为例：应当建立药物警戒体系，按照药物警戒质量管理规范开展药物警戒工作。目前，药物警戒机构、人员、制度制定情况如何？疑似药品不良反应监测、识别、评估、控制情况如何？GVP从建立到完善需要周期，企业是否提上了日程？有无设定目标、计划及里程碑？如果国家检查，能够交付的，能呈现出多少呢？

灵魂拷问之三：实验室合规仍在路上。

原料血浆和生产用合并血浆检验实验室应当独立设置，使用专用检验设备。如有空调系统，应当独立设置。

定期开展实验室能力评估，确保实验结果准确、可靠和检验过程信息记录的真实、准确、完整和可追溯。

对成品开展有关病毒污染和安全风险评估。

灭菌用生物指示剂指导原则、生物指示剂耐受性检查法指导原则…………

灵魂拷问之四：生产过程的控制之法。

基于产品的特殊性，生产过程中的人、机、料、法、环及风险的识别、控制、监管有何独到之处？某些工序的关键质控项目，如：热源、内毒素等，控制策略如何制定，预期效果如何。

灵魂拷问之五：验证的惊开之门。

仔细思考，当下做的是“连续工艺验证”还是“持续工艺验证”？无菌工艺模拟试验的策略是否合理？披着分析仪器外衣的医疗器械，如：血凝仪、生化仪、酶免疫如何验证？新增的生物制品生物活性/效价测定方法验证如何开展？

…………

四、血液制品的破局之道

血液制品的行业发展，局势利好、高歌猛进；而面对后GMP时代的监管趋势，却要如临深渊、如履薄冰。如何面对这错综复杂、甚至相互矛盾的双重环境，并且完善自身的种种灵魂拷问，在夹缝中破局而出，对于血液制品企业更快更好发展显得尤为重要，这里提供以下几点思路：

1、血制品行业，中期差异来源于产品丰富度，长期受制于采浆限制（换个角度也是行业护城河）。而在2016年卫计委发布《关于促进单采血浆站健康发展的意见》，也强调严格新增单采血浆站设置审批，再次强调按照向研发能力强、血浆综合利用率高、单采血浆站管理规范的血液制品生产企业倾斜原则，依法做好单采血浆站的审批工作。这也代表了未来国内血液制品的发展方向必将是研发驱动、管理驱动的精细化道路。

因此，提升研制能力，以研发驱动产品丰富度、提高血浆综合利用率是当前乃至中期的任务重心，是破局而出的关键。这里面涉及研发成果、技术壁垒、战略方针，属于企业不传的“内家功”，不再多讲。

以此为前提顺应行业发展及政策利好，加速规划单采血浆站的建设以及规范管理，是企业的需要持续进行的长期目标，是破局而出的根本。

2、上面说了通过血“内家功”跟紧行业的高速发展及政策利好。而面对后GMP时代的监管趋势，企业则需修炼“外家功”相辅相成。何为血液制品的“外家功”？把握产品特性和风险，做出合规、合理、科学的生产质量决策。注意，关键词不仅仅是合规，还要合理、科学！

在后GMP时代，符合法规要求是最基本的要求，还要结合自身特性进行科学合理的设计、管理和控制。在合规的前提下，降低生产质量风险、降低成本、提高效率。事实证明，在官方监管及三方审计时，报告的总结不再与条款描述完全对应，而是根据缺陷的性质、场所以及质量风险等角度进行归纳。需要结合实际控制、操作和工序，运用风险评估的工具，对操作细节进行分解评估，找出根本原因并加以纠正和预防。通过合规、合理、科学的决策这一“外家功”，使生产质量管理和执行更加通畅，在后GMP时代如鱼得水。

想要修炼“外家功”，一方面要对自己产品、工艺充分认知、掌握，形成一套契合自身的生产质量体系。另一方面需要借助同行业的生产质量管理管理经验。最重要的一点，外家功，顾名思义就是要借助外家功力，与其他生物制品行业的专家交流经验、集思广益、群策群力，避免闭门造车、闭关锁功。要知道，他山之石，可以攻玉。

五、写在最后

蒲公英特别成立了血液制品群，专门为血液制品同仁搭建专业的交流平台。为了保证群聊的纯粹性及专业性，只允许血液制品同仁加入。目前群内已有多家知名血液制品企业的同仁，探讨血液制品行业的发展及科学、合理、合规之道。同时，群内还特别邀请了血液制品及其他生物制品业内具有丰富实践经验的专家入驻，为大家答疑解惑。涉及领域包括：生产、质量控制、质量保证、质量管理、验证与确认、统计分析、计算机化系统、项目管理等。

如果想与群内各路高手共同研修“外家功”，请联系微信号：zhouyimiyao，邀您入群，或者扫描下方二维码。特别声明，只允许血液制品行业的同仁加入，敬请谅解。如果您在生物制品行业从业，职务为经理及以上且有自己的一套经验见解，也可以入群交流切磋，丰富“外家功”的招法。

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已经汇聚了11家血液制品企业了，还邀请了各领域的专家答疑解惑。

123118119

找到组织了，学习交流

御剑江湖

123118119 发表于 2021-1-28 14:23
找到组织了，学习交流

欢迎欢迎，联系微信zhouyimiyao

ZTT0123

马上要加入血液制剂公司的新人可以吗？

御剑江湖

ZTT0123 发表于 2021-4-19 20:30
马上要加入血液制剂公司的新人可以吗？

可以的，只要是血液制品同仁就行

VVKK

申请加入哈，谢谢！