【穆恩杯】你好，无菌制剂，你好，CCS！

搁浅的白鲨

【穆恩杯】你好，无菌制剂，你好，CCS！

  “你好”，对新友旧友见面的招呼语，短短两个字，让两人不再陌生，遂选此主题作为第一次征文的主题。正如无菌制剂对于我们制药人而言，每天都有着枯燥的重复，却又夹杂着新鲜。正如CCS，名词新鲜，却又践行着很多基础的策略！

  “无菌制剂”，指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂。定义简单到都不需要额外的引申解释，但它却被很多制药人认为是严要求，高标准的药品。笔者在有次筛选无菌原料药CMO（非头孢类）时发现，可选厂家真的是寥寥无几。无菌制剂难吗？从指南更新来看，笔者觉得不难，你看FDA无菌指南还是2004版的，欧盟无菌附录草稿版也还迟迟没有落地，细细品读，你会发现，它也是没有推陈出新的技术。但是，它的确很难。难在它的最终使用风险大，难在它的技术设计上，难在它的控制策略上，难在它的操作细节上。。。

  无菌制剂难，由此CCS也一直伴随着它成长。笔者认为，CCS的控制就是无菌制剂在“人机料法环”各方面的具体控制措施。文中就笔者对CCS的理解，做些阐述。

无菌控制—人

• 培训制度建立：档案管理，定期考核，涉及到无菌室的人员均需要经过培训（如维修，这点很重要，有可能一批产品的无菌结果往往会被不常操作的非操作人员影响）。
• 无菌知识培训：专业的团队，专业的场地，实操培训。培训：微生物基础知识；灭菌基础知识；洁净室行为规范；实操培训（无菌更衣，无菌操作，干涉活动，无菌组装等）。
• 外部人员管理：需经培训，且非一定不得进入高级别生产区。
• 个人卫生管理：如设置必要的人员盥洗区域。
• 人员资质管理：更衣资质和培养基灌装资质。
• 人员行为规范：定期培训，生产过程操作员相互提醒，主管和QA监督。
• 强有力的激励：对操作员工舒适度降低和高要求的有效有力补偿，也是持续严要求的必要条件；持续的激励机制会是无菌区人员稳定，无菌过程保障的有力支持。
• 划重点：人是最大污染源，复杂状态你别猜，只要激励跟得上，培训考核最有用。
  

无菌控制—机

• 设备设计选型：由各专业的SME组成的团队，评估设备设计方案，提高设备初始的无菌保障水平，降低无菌风险。
• 设备调试验证：忌讳带重病验收，紧急投入使用；验证参数与实际操作尽量匹配。
• 设备正确使用：无菌操作需柔和，无菌设备操作也如此；参数设置正确，权限管理合理。
• 设备维修维护：见不得暴力维修，坏了维护；特别是关键设备需按规定维护，预防性维护应多且全。
• 划重点：设备选型考虑多，无菌保障多可靠，维护执行做到位，无菌生产问题少。
  

无菌控制—料

• 供应商管理：可靠稳定的供应商，物料合理分区管理。尤其是直接和无菌生产相关的，如滤芯，针管。
• 使用管理：传入无菌室的物料部件需灭菌，灭菌程序经过验证，灭菌过程按照验证来，在效期内使用。
• 划重点：产品均是料，来源要可靠，物料妥善存，使用按规程。
  

无菌控制—法

• 灭菌工艺：合理，经验证，日常操作与验证一致；具体有隧道烘箱除热源，灌装管路SIP，冻干机SIP，部件灭菌，产品灭菌等等。
• 设备参数：参数固定，不可随意改动，验证输出保持一致。
• 除菌过滤：型号对，材质对，完整性合格；压力，时间，滤前负荷等控制。
• 无菌生产工艺：培养基评估，确保干涉动作都被模拟到，切勿过度模拟；定期再验证。
• 物料传递方式：合理，风险最低。
• 无菌操作方法：实地操练，模拟干涉，模拟日常，过程正确处理。
• 质量保证体系：所有生产操作的大基础。
• 划重点：无菌操作是关键，各项验证需遵从。合理有序去操作，异常面前不莽撞。
  

无菌控制—环

• 环境控制设计：配备合适的公用系统保障环境可控。
• 环境控制操作：有效的设备运行状态，合理的消毒模式。
• 环境监测：风险评估，合理布点，合理取样，有效评估环境。
• 划重点：环境保障要设计，合理运行和维护，风险控制去评估，多项一起保环境。
  

以上是笔者对CCS的浅薄理解。最后以一首打油诗结束。

你好，无菌制剂

无菌生产很神圣，各个元素不能少。

人是最大污染源，培训激励要持续。

设备物料要选好，使用管理要到位。

无菌技术重又重，各种程序要遵从。

环境保障是基础，一切都有体系保。

likadu

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幸福小调2016

受益良多，无菌制剂的生产就是细节的管理，每一个环节都马虎不得！