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MAH和CDMO如何搭伙过日子
2015年我国药品上市许可持有人（MAH）制度试点以来，因为允许药品批准文号和药品生产企业的“解绑”，药品研发企业再也不用为还没获得药品批文，就要先花一大笔资金投资建厂、建车间而“发愁”，随着CXO业务火遍“神州大地”，加上2019年12月1日新实施《药品管理法》明确以MAH制度管理为主线，“瓜熟蒂落”，一夜之间，全国拥有药品批准文号的所有企业全部自动“转正”为药品上市许可持有人。2022年4月12日国家药监局发布《药品年度报告管理规定》，据不完全统计全国8000多家MAH企业需要于今年8月31日前完成药品年度报告的填报工作。近年来，我国实施MAH制度也直接鼓励了新药创新，中国生物药创新正如火如涂地“全面开花”，有将近3000多家的Biotech公司随着研发项目的不断推进，也在逐步朝着成为“B证人”的道路上行进。MAH委托CDMO（研发+生产）成为一种不可阻挡的趋势潮流，MAH委托生产将有可能成为中国制药业迅猛发展的“下一个风口”！ 如果把MAH和CDMO比作搭伙过日子的“两口子”，那么必然也要经历起初的“相知相识”，中间的“恋爱磨合”，最后的“白头偕老”三个阶段。MAH和CDMO不管是“一见钟情”式地“看对眼”，还是经人介绍的“相亲派对”。一开始“两口子”都会各有棱角，各有秉性脾气，哪有不吵吵闹闹的。但共同经历过“风风雨雨”，变成了互为妥协的两人，你强我就弱，你凸我就凹，虽然会磨去部分身上让对方不舒服的“刺”，但又能互相引领，互为独立，携手共渡人生。 我们也可以把受托产品比作“两口子”的“孩子”（结晶）。“孩子”成长中需要“两口子”的精心呵护，受托产品质量同样需要MAH和CDMO的支持帮助、共同维护。受托产品由CDMO进行研发直至产业化生产，“质量源于设计”，受托产品最终是否顺利商业化，CDMO具有研发+生产能力是较好的合作方式，不会研发时“挖坑”、商业化时“埋坑”，要负责“孩子”全生命周期管理。只有MAH和CDMO相互信任、友好合作，才能把受托产品这个“孩子”哺育成人，给社会输送质量过硬、安全有效、质量可控的“栋梁之才”。 下面就MAH和CDMO合作流程的一些重要环节进行阐述： CDMO称为“合同研发生产组织”，也是药品委托研发生产企业，不管是研发实验室，还是生产厂及生产车间，“安全第一”，安全是一个企业的生命线。MAH对CDMO企业的审计，始终要把安全放在第一位来考虑。MAH审计CDMO研发实验室有安全隐患时，也会一并提出让其整改，毕竟没有安全就没有委托的基础，一旦研发数据因为火灾等安全因素丢失，委托研发项目和投入巨额资金也就打了“水漂”；CDMO企业的生产厂及生产车间，如果也有较大的安全、环保、职业健康（EHS）隐患，可能受到国家相关部门的处罚导致停产甚至倒闭，MAH也将稳定供货不了，企业得不偿失。 2021年10月美国FDA曾对一家美国Marcus企业出现火灾可能污染产品发出警告信，这家企业生产用于术前准备的聚维酮碘（PVP-I），有一反应器发生小火灾，但生产人员用灭火器灭火时可能污染到生产的药物，企业没有实施额外检测就放行了该药物。安全无小事，安全会直接或间接影响到产品质量。
2、质量审计 质量审计是决定MAH和CDMO是否合作的关键步骤。MAH和CDMO会有三种能力状态，一是MAH强、CDMO强，双方体系都很健全，强强联合，这对药品质量最有保证的；二是MAH强、CDMO弱，如某些A证有规模的大企业委托CRO研发机构开发新产品；三是MAH弱、CDMO弱，这样委托生产的产品质量是愖忧的。质量审计的水平，也充分体现MAH是否能监管好CDMO的水平。第一种MAH强、CDMO强，双方可以有商有量、取长补短，但最终还是由MAH来决策，毕竟产品出事第一责任人是MAH；第二种MAH强、CDMO弱，MAH可以通过审计充分发现问题，要么否了这家CDMO，要么帮助其提升水平达到委托产品质量可控；第三种MAH弱、CDMO弱，可以骋请有能力的第三方，提高MAH监督水平，同时提高CDMO的受托质量体系实施水平。
2021年9月美国FDA也曾对本土一家企业因监督CDMO不利而发出警告信。FDA曾在4月中旬检查Sircle 实验室，发现其缺乏适当的监督和程序来管理生产、包装和分销药品的CDMO，该CDMO出现没有按规定审查每批准备产品放行的批生产记录，还出现更改处理消费者投诉导致药品召回产品的标签，FDA警告信中提醒Sircle 实验室对CDMO的“监督不足”，要其“对执行的 CGMP 活动负最终责任”。
3、研发能力和产能匹配 MAH在和一家CDMO合作时，往往是这家CDMO拥有开发这类产品的强大研发能力和比别人有优势的差异化地方，比如MAH直接购买CDMO在研管线的产品，或是CDMO精专在某个前沿靶点上，或是开发具有适应MAH销售管线的某类治疗疾病药品，或是创新药、me-too药、仿制药等类别上，还有CDMO在微球、脂质体、纳米晶、缓控释、吸入剂等特殊制剂上的研发平台优势，总之，CDMO研发能力和实力也决定了MAH和CDMO的合作深度和合作长度。“没有金钢钻，不敢揽研发这个瓷器活。” MAH和CDMO之所以能合作，还有一方面就是产品产能上的充分匹配，还有成本优势。CDMO得有生产该产品的生产车间（生产线），经评估是可共线生产的，如果是OEB等级较高的活性成分，有可能CDMO得有匹配的隔离器，如果制剂不能共线，如无菌注射液或冻干针是否可评估使用一次性配液袋、两套分装器具等。如果将来是产量特别大或是集采品种，还需要评估CDMO是否有足够的产能供MAH使用。从保险供应角度，MAH和CDMO在签订研发合作协议时，就应在该协议中规定将来商业化产能CDMO将如何保证，如承诺腾出占比多少产能或是新建生产线满足MAH产品将来放量需要。当然，在我国由国家医保资金支付的时代，如何做到成本节约化的价格也是MAH和CDMO将不得不面对的共同问题，扩大批量、节约每一分费用，才有可能在市场上比拼获得最大的竞争优势，也才有可能存活下来、笑到最后。
二、“恋爱磨合”阶段
1、委托协议 研究协议：MAH在一开始和CDMO合作时，往往是新产品的开发，因此签订委托研究协议是第一步。MAH只有对CDMO充分审计时才最为关键的。MAH审计，要么有熟悉研发质量和生产质量的审计团队，要么可以骋请第三方审计，CDMO研发实验室的研发质量体系、数据完整性是审计最为关注的两方面重点。研发产品质量要遵循ICHQ10相关要求，从药物开发、技术转移、商业化生产、产品退市，临床要遵守GCP和临床试验用药品管理，后面遵守GMP，质量管理要素（PQS）包括工艺性能和产品质量监控体系、纠正预防体系、变更管理体系、管理评审，质量助推器是质量风险管理和知识管理。研究协议主要包括委托研究范围、双方权利和义务、研究进度里程碑、验收标准、对应支付的研发费用等。研发进度和质量不是矛盾的，应该相辅相成，没有质量的进度会导致项目的国家不批准，功亏一溃。
生产协议：新产品开发到了工艺验证批，MAH和CDMO合作就走到了商业化阶段。委托生产协议主要包括委托产品名称规格、双方权利和义务、委托加工单价费用等。最主要考虑点是CDMO的产能是否满足MAH产品获批上市后预期逐年的增长量，双方在这方面一定要谈深谈透，CDMO也会有自已的主见，会让MAH有一个基本年产量的保证，委托加工单价一定是和年生产量挂钩的，如注射剂产品，生产批量10万支和生产1万支在成本上增加不多，双方会在产能和单价上博弈找到双方可接受的平衡点。生产协议除了工艺验证批外，还会有前期的中试、工程批等，迎接生产现场注册核查还会有动态批生产，这时要不要和GMP符合性检查“二合一”也是双方要考量的，毕竟按现有法规经风险评估动态检查批是可能上市销售的。 质量协议：不管是委托研发，还是委托生产，都会签订对应的质量协议。协议都会有版本号管理，有必要都可以进行修订升版。在生产许可B证、C证检查、药品注册研制现场、注册生产现场、GMP符合性检查时都会要求提供质量协议，只是注意不要同时有两个版本协议在场，可仅提供现行生效的那一版。质量协议可参照2020年9月国家药监局组织制定了《药品委托生产质量协议指南（2020年版）》草拟修订，用于指导、监督MAH和CDMO履行药品质量保证义务。质量协议详细规定持有人和受托方的各项质量责任，MAH不得通过质量协议将法定只能由MAH履行的义务和责任委托给CDMO承担。CDMO也不得再次转委托生产，但无条件时可以再次委托检验。质量协议关注焦点：CDMO发生变更、偏差、OOS/OOT如何管理和谁做最终决定；委托成品（制剂）检验是否受托生产企业需要具备全项检验条件；委托生产时，MAH是否必须派人员驻厂监督；产品的出厂放行和上市放行流程是否合规顺畅。
2、文件管理 MAH是生产许可A证或B证，应该建立持有人的质量管理体系，首要是建设企业的管理文件系统；而A证企业是药品生产厂，最主要是GMP体系，建立类似FDA生产、质量保证、质量控制、物料仓储、设施设备、包装标签六大系统的文件架构，除此之外，持有人委托业务沟通监督受托方还需要增加相应文件；而B证没有药品生产条件，基本不用建立生产厂的GMP文件，但需要参照《药品上市许可持有人检查要点（征求意见稿）》中逐条建立对应的B证质量管理文件；B证如果是研发机构持有，B证也得有自已的研发质量管理体系。
CDMO包括委托研发和委托生产两块内容，委托生产对应是生产许可C证（受托生产），委托研发对应是CRO业务。研发创新药一般要经历基础研究、成药性研究、原料或原液，做成制剂后，需要进行CMC药学研究、药理毒理研究、临床研究和批准上市，而每个阶段都需要根据研究范围建设相应的质量管理文件，如动物实验的GLP体系，临床试验的GCP体系，工艺验证到商业化生产则是GMP体系。MAH需要负责药品全生命周期管理，药品在临床和商业化上市销售，还需要建立临床药物警戒GVP和上市后不良反应、投诉处理的GVP。 下面列举研发药学质量体系和GMP文件体系两个方面的文件。
研发药学质量体系：包括研发流程管理类管理文件（SMP），用于规范研发项目管理；操作管理类SMP，如规范人员、文件、QA、设备、物料、QC、计算机系统、EHS等各业务模块；操作技术类SOP，用于规范实验操作。还包括记录、表格，如规范台账、实验记录、实验报告。最后是注册模板，用于规范CTD申报资料撰写等。 GMP文件体系（药品生产型企业）：可以分为三个层级，顶层文件可以包括质量手册、厂地主文件、药物警戒手册等，中间层文件可以包括管理标准、技术标准、工作标准，底层文件可以是些标准操作规程SOP和相应的记录。其中需要有一份管理文件（包括记录）的文件，内容包括文件起草、审核、批准、复制、颁发、培训、实施、撤销、修订、回收、销毁及文件保管、备份、借阅等活动，保证文件的可追溯。
3、技术转移 什么是技术转移？我国2010年药品GMP指南（质量管理体系分册）中，药品技术转移是指药品的知识、技术及相关联的产品和工艺过程从研发方或持有方转移到接收方的过程。ICH Q10质量管理体系中，技术转移是将产品和工艺在研发和生产中已获得的知识在生产厂区内、厂区间进行的转移，已达到可实现产品生产的目的。这一知识奠定了生产工艺、控制策略，工艺验证方法和持续性改进的基础。
MAH和CDMO可以有几种形式的技术转移。一是MAH本身是研发机构，这种形式目前是国家鼓励，也是现阶段最多B证形式。如果新产品是自已研发机构开发的，则需要向CDMO生产厂进行技术转移。二是MAH本身没有研发，也没有生产，这类企业往往是做销售个人成立，或是药品经营企业、非医药行业转变过来的，新产品研发委托A家CRO，生产委托CDMO，这样需要由CRO公司技术转移到CDMO的生产厂。三是MAH本身没有研发，也没有生产，把新产品研发和生产全部由CDMO企业来承担，这样CDMO内部则需要由研发机构和生产厂进行技术转移。四是MAH本身是A证，也有研发机构，可以A证内部由研发机构开发好产品，再内部技术转移到内部生产厂，由内部生产厂技术转移到CDMO的生产厂。应该还有其它形式的技术转移，这就不再穷尽列举。
技术转移一般有如下转移流程：先是MAH和CDMO双方签订技术保密协议；双方成立项目团队，制订项目计划；就双方生产条件进行差距对比评估，并实施风险分析及控制；由转出方进行技术资料（包括技术工艺、分析方法）的输出，由接收方起草工艺规程、质量标准等文件、记录、方案，双方共同审核批准；接下来可以进行转移所需物料确认，包括供应商审计、采购、下订单，最终物料到货；工艺转移前要完成分析方法转移（包括比对、部分验证/确认，重验证、豁免等）；然后进入工艺“再”开发，比如小试、中试、放大批、工程批等；产品工艺验证前，需要确认厂房设施设备，灭菌、过滤，无菌工艺（模拟灌装，密封性等），计算机化系统等是否通过验证，具备工艺验证条件；对共线产品进行风险评估，必要时开展清洁验证；最后重头戏是工艺验证，进行稳定性考察等；MAH和CDMO双方共同完成、审核批准所有评估和报告；完成技术转移总结报告，结束技术转移项目。 三、“白头偕老”阶段
1、体系日常运行 MAH和CDMO双方技术转移成功后，新产品就可以接受国家局研制现场、生产现场注册核查，也可“二合一”联动省局通过GMP符合性检查，MAH获得A或B生产许可证，CDMO获得C生产许可证，双方就进入日常的生产委托运行中。要保证双方质量管理体系的正常良好运行，就得管理好双方的变更、偏差、OOS/OOT和CAPA等，并持续改进和提升双方的质量管理水平。 变更管理：MAH是变更的责任主体，应当按照国家局相关规定，全面评估变更事项对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。MAH和CDMO双方均需要建立变更控制程序。委托产品相关变更的风险程度应该由MAH进行评估，CDMO在变更实施前必须经过MAH评估和书面审核并获得双方的批准。涉及需要到省局备案或国家局CDE审批的，MAH应按照已上市化药、中药、生物制品药学变更研究技术指导原则等相关法律法规指南充分变更研究后，递交变更研究的申报资料，并在取得监管部门相关审批或备案后，书面通知CDMO；涉及微小变更需要年报的，由CDMO及时报告MAH进行处置。
偏差、OOS/OOT、CAPA管理：MAH和CDMO双方应根据GMP的要求建立偏差、OOS/OOT、CAPA的管理程序。涉及产品相关CDMO生产、检验、储存、发运、稳定性考察等发生的偏差和OOS/OOT时，双方可开展调查、评价该偏差、OOS/OOT对产品安全性、有效性和质量可控性的影响，找到根本原因并采取有效纠正预防措施。微小偏差可在产品放行前，CDMO将偏差的原件或复印件附于批记录中提交MAH进行审核；中等和重大偏差发生时，CDMO应及时将偏差情况报告MAH共同调查、分析，找到真因后一并审核批准；发生OOS/OOT时，CDMO在实验室调查（第一阶段）后，未确定实验室错误导致的超标结果，应及时书面通报MAH共同调查和决策。如果确定为实验室原因的，CDMO可根据调查程序完成OOS/OOT调查后，报请MAH 批准。
2、驻厂监督及周期审计 MAH应建立药品生产现场（驻厂）监督检查操作规程，对CDMO的质量体系、物料与产品管理、生产制造过程（包括包装过程）、质量控制、公用系统（包括工艺用水、空调系统等）的管理与运行实施现场监督检查，确认符合GMP要求，规范对药品生产监督的管理工作。
一般驻厂监督程序：MAH成立驻厂监督部门或小组，成员包括QA、QC、生产、技术等部门；在质量协议中规定年度审计及驻厂监督的频次，原则上每次委托生产均应驻厂；建立委托生产现场检查监督记录，可包括生产前工序、生产后工序记录；每次委托生产，派出驻厂检查人员，可2-3人，包括QA、生产、QC、技术等，人数更多或更少由MAH依风险而定；执行生产现场监督，可扩展到GMP的六大系统（包括验证）；QC检验的监督，包括中间产品、水、环境监测、公用介质等；驻厂形成的现场监督报告，纳入到批记录中一并审核和批准；驻厂人员跟进协调生产检验中的变更、偏差、OOS/OOT及后续CAPA等完成情况；培训方面，驻场人员需参与CDMO企业内部的培训，包括微生物学知识、卫生管理等，以及受托生产企业对其进行的更衣程序等方面的培训纳入其个人培训档案中管理。
MAH对CDMO体系周期审计：MAH对受托方的生产条件、技术水平和质量管理情况进行现场审核，确保其具备质量协议涉及产品的生产条件和质量管理能力。在对CDMO资质确认审核通过后，MAH应当确定审计频次对CDMO现场审核。发现严重质量安全风险等情况时，MAH应当立即对CDMO进行有因审核（飞检）。受托方应当积极配合持有人进行现场审核。MAH也应当遵守CDMO的制度、程序和安全保密工作要求。MAH在现场审核过程中发现的缺陷项，CDMO应积极整改，制定整改计划，明确纠正预防措施，将整改结果报告MAH。
3、物料及产品放行 物料放行：原料、辅料、内、外包材在质量协议中规定由MAH或是CDMO放行均是可以的，需要保证所用物料均符合质量标准，并检验合格，物料检验方将检验报告单和放行审核单以复印件或邮件等其它方式移交给另一方，物料放行后方可用于投产。
产品出厂放行：CDMO应当建立出厂放行管理系统（经生产、技术、检验、QA等一系列人员层层审核）和相应放行管理程序，在产品放行前应当完成必要的检验，确认其质量符合要求。CDMO的质量受权人（或转授权人）审核产品的批生产记录和批检验记录等，做出是否出厂放行的决定。当作出不予出厂放行决定时，CDMO应当立即告知MAH。当产品出厂放行后，CDMO发现有质量风险时，应当立即告知MAH处置。
产品上市放行：MAH应当建立药品上市放行的规程，其质量受权人依据该规程对受托方出厂放行的产品进行全面审核，不仅应当审核检验结果是否符合国家药品标准，还应当审核药品生产过程是否符合GMP、核准生产工艺以及原料辅料包材是否符合法定要求。MAH收到批生产记录和批检验记录及CDMO出厂放行审核表后，对所有记录在MAH放行系统内进行最终审核，填写MAH上市放行审核表并审核批准，最终由MAH质量受权人（或转授权人）作出是否上市放行的决定。MAH产品上市放行，也是依靠CDMO完善的质量体系、持有人内部健全的放行管理系统（各部门支持审核）进行产品放行，而不是受权人个人能力单打独斗。 MAH和CDMO能否长久合作，整体还需要综合考虑如下三个方面：
一、 双方认可的质量文化 企业与企业之间良好合作，往往双方对各自企业文化的充分认可，在一些价值观、质量 理念上有高度的认同性和一致性。质量文化是一个企业质量的灵魂，是全员共同创造并代代相传的一种企业基因，不是靠口号或是强制遵守的规定，是员工在日常做人做事上体现出的质量意识和自觉行为。MAH和CDMO两家企业，可能会在技术专业性、质量体系健全、持续改进等方面有更多的共识。比如某些优秀的MAH和CDMO，让员工敢吃自已生产的口服类药品，自已的亲人敢打自已生产的注射类产品，并引以为豪，拥有这样良好价值观MAH和CDMO都是值得尊敬的好企业。
二、 持续提升的质量体系 MAH和CDMO，双方均需要各自建立一套相对完善的质量管理体系。MAH是委托产品的第一责任人，完善的监督管理是必不可必少的，如配备机构人员，有核心五大员关键人员，有文件体系、质量保证体系、质量风险管理、药物警戒和承担责任赔偿能力，在委托CDMO中履行好监管角色，让自已的质量管理体系始终运行良好。CDMO在原有研发和生产质量管理体系中，需要补充做为受托厂家的相关衔接质量体系，如受托生产、受托检验、MAH驻厂人员培训和管理、沟通反馈处理、产品出厂放行等，受托产品接受技术转移、共线评估、清洁验证、GMP符合性检查等。MAH和CDMO可以取长补短，实施PDCA，持续提高双方质量水平。
三、 执行GMP边界的互认 研发和商业化生产，在执行GMP上会有不同的执行程度。MAH可能是生产许可A证，也 可能是B证。A证企业GMP意识较强，但在研发执行GMP会有过度倾向；而B证企业成立时间不长，很多企业是由研发机构或销售、经营等企业转型过来，对执行GMP经验并不多，在监管CDMO也可能力不从心。而CDMO企业是近年来发展最为迅速的一批企业，往往是从研发机构发展而来，其质量水平提升有时跟不上企业的快速增长和扩张，在研发阶段执行GMP力度相对较弱。今年5月27日国家药监局特别针对临床试药颁布《临床试验用药品（试行）》，做为我国药品生产质量管理规范（GMP）附录之一，充分说明国家对研发如何实施GMP的重视程度。药品研发会经历非GMP、GMP-Like和GMP三个阶段。“质量是精神，进度是灵魂”。MAH和CDMO在对研发GMP管理要有高度的共识，否则认识分歧导致矛盾和摩擦不断，最终影响委托产品的开发进度和产业化，双方“分道扬镖”或“草草收场”，都将是一种不可估量的损失。 近年来，中国的CDMO得到了飞速发展。2016年至2020年，中国CDMO行业的市场规模由104.6亿增长到317.2亿元，年复合增长率为32%。预计未来5年，到2025年中国CDMO行业市场规模将达到937亿元。CDMO已然成为中国医药各版块中增长最快的企业业态。
中国CDMO之所以有如此良好表现，这得益于我国2015年药品上市许可持有人（MAH）制度释放的强大“红利”。MAH鼓励研发创新，研发企业可以拥有批准文号做持有人获得持续不断的利润收入，从而吸引了大批从欧美国家回来的华人科学家创办生物创新药企业，也吸引大量国内外风投资金的强劲资金支持；另一方面，MAH制度减少了固定资产的重复建设和投入，从而也能腾出更多资金专心搞研发，有了活跃涌动的大量研发资金做支撑，创新药立项、委托CMC研发、委托动物实验、委托临床试验等业务层出不穷，从而催生各式各样的医药外包CXO空前繁荣，CDMO的受托业务着实“火了一把”。
在这样的历史大背景下，回顾本文，MAH和CDMO“两口子”搭伙过日子就成为一种“刚性需求”，双方需要精心诃护委托产品这个共同的“孩子”（结晶）。通过介绍MAH和CDMO合作流程，比喻为“两口子”“经历“相知相识”、“恋爱磨合”、“白头偕老”的三个发展阶段，主要包括一开始的安全、质量审计，了解CDMO的研发能力和产能匹配，确定双方合作的意愿；接下来，需要双方签订研发协议、生产协议和质量协议，建立各自健全的文件管理系统，实施产品的技术转移；最后，产品获批上市后转入日常体系运行，正常生产供货就需要安排驻厂监督及周期审计，通过合规合法的物料及产品放行，让委托产品上市销售创造利润，促进行业兴旺发达。参考国外成功过往经验，CDMO要做强做大，就需要MAH和CDMO持续长久合作下去，合作基础和考量因素为双方有相互认可的质量文化、共同提升的质量体系和一致的GMP互认边界。医药行业做为永远的朝阳产业，随着我国国民经济持续发展和老龄化社会到来，国家医保资金支付和第三方保险资金参与日益增长，我们有理由相信，中国MAH制度下的CDMO的明天会更好！
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发表于 2022-6-24 10:00:56
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