【镁伽杯】细胞药物研发中的五颗“雷”

蒲公英征文组

【镁伽杯】细胞药物研发中的五颗“雷”

作者：李慕雨 来源：微信投稿

Key words：创新细胞药物、研发

不积跬步无以至千里

扎实做好研发的每一个环节，才能登上成功的顶峰

近些年，全国各地涌现了众多大大小小的从事细胞药物的企业。如果从企业的宣发资料上看，每家企业都雄心勃勃，前程似锦，但如果分析每家企业从设立到第一个临床试验批件（IND）的获取时间看，差距就比较明显了，快的企业2-3年，慢的企业7-8年，甚至不少企业从未获取过批件，关门歇业的也不在少数。（时间关系，就不列举证据了）

企业设立的时候每家都光鲜亮丽，随着时间的推移差距逐渐显现，为什么会出现如此巨大的差异呢？撇开企业运营方面的问题，很多企业还是在项目研发上出现了问题。

以下就项目研发容易出现“雷”的环节及解决思路提出笔者的思考与见解。

=== 第一颗雷 ===

初心不清晰、意志不坚韧

企业设立时的核心发起人很多是科学家，他们作为技术创始人，是否有足够的初心和韧性来做成一款药物，实现商业上的成功，值得观察。（有意求职者，可以作为重点考察点，哈哈！）

可以观察以下维度：

1）科学家是否全职加入公司

在笔者看来，科学家是否愿意辞去公职全身心创业，是考察其初心的重要观察点之一。

2）是否全身心投入项目研发

  科学家在企业的出勤率是另外一个观察点。很多科学家业务事务繁忙，在企业露面的时间很有限，经常是派出自己手下的在读博士生硕士生在企业里主导项目的研发，用教学的模式开展项目研发，从某种程度上来说，对于项目的推进是致命的缺陷。

  药物研发要想成功，丰富的研发经验和工业界的履历是必不可少的，初出茅庐的学生，很难有足够的把持度，出现不可承受的交学费的情况也屡见不鲜。

  学生毕业时未必愿意留在企业继续发展，人员的频繁流动，也是项目很大的隐患。

3）创始人名下的公司众多

  一个人一生能创立一家商业上成功的公司就不易了。

  科学家的公司很多个，但在市场上却不见成功的产品，那就要提高警惕了。

  现在有很多的渠道可以查询科学家在企业的角色，诸如企业信用查询系统等，均可考察科学家的专注程度。

总之，专注于技术创新和转化的科学家是难能可贵的，而创业的初心及韧性将决定企业的高度和持久性，很多细胞药物企业不成功，与创始科学家的初心和韧性出了问题密切相关，值得大家重视。

=== 第二颗雷 ===

立项论证不严谨不扎实

企业在研项目是否经过严谨扎实充分的论证，是决定项目最终是否能够成功的基础。

同样可以从以下几点来考察：

1）在研项目是否有充足的理论基础，药物机理和疾病治疗是否得到学术界的公认？

2）在研项目是否是科学家潜心研究的成果？

  即使科学家再德高望重、业内大咖，如果在研项目与科学家的研究领域并无直接因果关系，那项目实施的成功率也是存疑的。

3）在研项目是否论证技术难度及技术掌控度？

  细胞药物，在细胞增殖、分化、调控等方面的技术掌控度通常是薄弱的，需要充分和谨慎地论证及下结论。

4）在研项目是否有足够的有能力及有经验的技术团队来实施？

  在研项目在立项伊始，就应该有从事技术研发的骨干团队，通常骨干团队应包括熟悉机理方面的科学家、工艺及质量负责人、非临床负责人及临床应用专家、合规性专家等。

  骨干团队完全或主要从社会面招聘，从人才到位的时间、岗位匹配度、专业性、经验等，都会存在较大的不确定性，如此这般，项目出现显著的延后也就是大概率事件了。

5）在研项目合理的研发周期及所需的研发费用是否经过理性评估？

  合理的研发周期及研发费用估算，应该多听取科学界和工业界的声音。

  很多初创企业在资本方的“淫威”下，被迫承诺了不太切合实际的研发周期和研发费用，那后果是不堪设想的。

6）在研项目是否经过临床应用价值评估和药物经济学评估？

  临床应用价值评估，现在已经是药物立项中最重要的评估点了，而药物经济价值评估，将决定未来商业成功的可能性。

企业立项一个项目，应该非常慎重。只有经过充分评估，在机理清晰、临床需求未被满足，药物有效或优效、具备资金、技术、研发团队的基础上，并愿意给予合理的研发周期，这样的项目才算是具备比较完善的立项条件。

=== 第三颗雷 ===

研发支撑体系与项目进展不匹配

这里说的研发支撑体系，包括人员团队、厂房设施、仪器设备、物料（包括合规、采供、仓储等）、研发运营管理等。

也许有读者会说，这不就是GMP吗！

这个说法既对也不对。

说它对，因为它确实是GMP的核心内容。

说它不对，是因为企业在研发阶段，国家药品监管部门并没有要求强制进行GMP认证，企业没有建立GMP体系是可以理解和接受的。所以，笔者说的是，企业不需要GMP认证（国家药品监管部门也不受理），但企业建立良好的研发支撑体系是必要的，不可或缺的。

细胞药物研发企业的研发支撑体系怎么样呢？常见的有三种情形：

1）视而不见型；

因为国家没有要求，所以企业不建设或建设水平很低的研发支撑体系，整个研发停留在普通实验室水平，研发质量达不到药物注册申报的要求。

2）形而上学型；

企业貌似参照GMP的内容建立了研发支撑体系，但条款规章停留在纸面挂在墙上，不注重实际运行，追求表面光鲜，研发质量却并没有同步提升。

3）过犹未及型；

企业为了体现重视GMP，甚至组建了庞大的质量体系，但在实际运行过程中过于教条主义，把研发项目当药品生产性质来管理，忽视了研发的不确定性和多变性，造成研发人员无所适从，结果是项目进展缓慢和运营成本高企。

这些现象的本质，都是对研发支撑体系的误读，在细胞药物研发阶段，对支撑体系最基本最核心的要求是确保研发结果的可信。过于强调合规性而导致研发推进缓慢或寸步难行，是本末倒置的做法。

建立适度的、与项目进展相匹配的研发支撑体系，是项目顺利实施的重要保障，应引起企业的重视。

=== 第四颗雷 ===

常规实验的标准化程度不足

一个细胞新药项目，核心的创新点通常只有少数几点，而研发过程中大量充斥着的是业内常规的实验。对于一个新药研发项目或初创企业来说，如何确保将这些常规操作做好，其实并没有那么容易。

为什么常规实验也没那么容易做好呢？通常有以下一些情形：

在项目管理方面，不够重视常规实验，经常没有实验方案、实验记录不全面，数据完整性堪忧；

在仪器设备方面，仪器没有按规定校准计量、维护保养，设备状态不可控；

在物料方面，只关注品名，品名对就拿来使用，物料状态不可控；

在环境保障方面，缺乏对实验环境的静态动态的监测检测，环境状态不可控；

在操作层面，实验人员没有经过系统化规范化的操作培训，操作存在随意性大，实验结果重现性差等现象。

在笔者的认知里，要想把研发工作做好，首先还是应该把能做的会做的事情做好，做规范做标准，这属于研发基本功的范畴，“不要犯低级错误”。

其次，注重跟踪业界的前沿进展，有条件的情况下采用先进的技术装备或技术手段，减少或避免低级错误的发生。

国际上不断有更新换代的装备出现，需要从业者去跟踪，但通常比较昂贵。

可喜的是，近些年国产装备在引进吸收转化创新方面取得了长足的进步，诸如隔离器、自动单采机、封闭式细胞培养系统、程序降温仪、自动化分析仪器、一次性耗材等单机装备方面，涌现出很多优秀的国产供应商，为提升我国细胞药物研发水平提供了更多选项。

在信号采集、信息集成管理、无纸化文件系统等自动化工控领域，也有了新的选择。

这些先进装备，有助于避免错误、减少偏差，提升实验的标准性和研发的可靠性。

畅想在不久的未来，能看到更多从事新装备研发生产的国产供应商，提供应用场景更广泛、更智能、集成度更高的装备，推动国产细胞药物的水平更上一层楼。

=== 第五颗雷 ===

研发定力不足

研发，代表着未知和不确定性，是攻坚克难攀登高峰摘取明珠的过程，不会是一条坦途。

研发历程一帆风顺只能说是一种良好的愿望而不会是一种现实。

企业和研发团队需要有足够的定力和韧性来解决所有的技术问题。

最后才能问心无愧地讲，所研发的药物“安全、有效、质量可控”。

以上还属于技术范畴的定力。

在企业发展的过程中，还经常会出现非技术性的因素，诸如投资人的压力、同类项目研发速度竞争的压力、项目不合理进度要求等，会严重干扰项目技术研发的定力。

有朋友形象地讲：被狼追着跑的时候，有几个人能保持优雅的姿态？

但还是应该坚持说：敬畏生命、尊重科学、抵抗功利心。

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细胞药物研发征程上的“雷”已经很多了，每减少一颗都是有价值的，希望本文的读者能尽量避开列举的这些雷。

仅是笔者的几点思考和感悟，分享给各位读者。

并从首长的新年致辞中搬来几句：大道至简，实干为要。没有捷径，唯有实干。要脚踏实地，埋头苦干，不驰于空想，不骛于虚声；要笃实好学，尊重实际，不违背规律，不盲目蛮干；要求真务实，注重实效，不做表面文章，不耍花拳绣腿。为者常成，行者常至，历史不会辜负实干者。

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墨石

初心不清晰、意志不坚韧，这一点对我们影响很大。