盘点固体制剂工艺放大和优化的重难点

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引言

中试放大是每个药品研发走向商业化生产的必经之路。稳健的生产工艺是每个制剂人不懈的追求。然而，现实总是一到中试放大总是手忙脚乱！研究和生产、质控人员的素质水平；原料药性质研究和质量控制；参比制剂的反向分析解剖；辅料的质量水平；从小试到大生产研究过程中所用设备的质量水平和配套程度等。

对于中试研究的成功与否均有“决定生死存亡”的影响！ 中试研究是对实验室工艺合理性的验证与完善，是保证工艺达到生产稳定性、可操作性的必经环节，是药物研究工作的重要内容之一，直接关系到药品的安全、有效和质量可控。
一

  

中试研究的批量和规模中试规模的生产设备的操作原理与材质、原辅材料质控要求、生产工艺及流程等均应与商业化生产一致，且批量至少为商业化生产规模的十分之一。化学仿制药上市申请及仿制药质量和疗效一致性评价申请提交申报资料时至少需包括三批中试及以上规模样品的6个月的加速试验和6个月的长期试验数据，样品的有效期和贮存条件将根据长期稳定性研究的情况最终确定。
二

  

中试研究的准备工作中试放大是建立生产工艺和控制策略，既然是建立生产工艺和控制策略，那么就要做好充分的准备，大家都知道处方工艺开发一般是在实验室进行，中试放大那就要到生产车间进行，这是一个跨越，那就要做好充分的准备。

准备方面	准备条件	目标要求
场地	联系中试生产车间	确定该车间共线生产对产品无影响
设备	评估现有设备能否满足使用条件，与小试使用设备原理是否一致，是否需要采购。联系设备部，核对生产已有包装模具是否满足要求	设备/模具采购到位，某些设备材质的特殊要求已经明确，如防腐蚀，压片用的冲头
原辅包	联系采购部进行购买	原辅料型号及供应商明确，采购到位
人员培训	对中试车间人员进行中试生产培训	掌握必要的操作技能和知识，熟悉中试生产方案和取样计划
文件类	小试开发报告，中试生产记录，中试研究方案	处方确定，工艺操作步骤明晰。中间体和检测标准明确

三

  

工艺放大的重难点剖析虽然制剂工艺的本质不会因实验、中试的不同而改变，但各工艺步骤的最佳参数，则可能随实验规模和设备等外部条件的不同而改变。正是这种变化导致我们的中试放大问题频发。通常情况下，能预见多少问题，就能避免大部分问题的发生。
片剂工艺制备方法主要有湿法制粒、干法制粒、粉末直压三种，最常用的是干法制粒。所以主要汇总一下干法制粒工艺从小试到中试生产的常见问题。主要工艺步骤有预混合、干法制粒、总混合、压片和包衣。
1、 预混合

需要摸索混合时间和混合转速。混合不均匀会造成含量均匀度不合格；混合时间过长可能会影响溶出结果；比如润滑剂用硬脂酸镁，混合时间过长会影响片剂的溶出。小试时要用于中试原理相同的混合设备进行混合工艺参数摸索，对中试生产的参数摸索提供基础，混合总转速和混合总时间相差不大的情况下一般不会出现问题。中试时批量较大，采用真空上料时，需要考察真空上料机对颗粒细粉或润滑剂造成的损失，必要时应清理呼吸阀。
2、干法制粒

关键步骤，放大经常出现问题。直接采用小试的最佳参数在中试设备上使用，可能会导致颗粒太硬影响压片等问题，下面是对可能出现的问题进行总结。

可能出现问题	可能原因	解决办法
颗粒过硬	压辊压力过大	同原理的中试放大设备，两设备压力具有相关性，可根据公式进行换算得到中试所用压力，再根据颗粒过硬程度进行适当的调整。
颗粒不均匀	机器参数设置原因	① 调整压辊间隙 ② 调整整粒网孔径 ③ 筛分物料将细粉再次进行二次制粒。

3、总混

此步骤与预混合情况相似。
4、压片

压片工序可能会出现的问题比较多，多数情况是与干法制粒所得颗粒有关，由于颗粒粒径分布引起的问题，所以在小试时一定要制备不同粒度分布的颗粒，采用旋转式压片机在不同压力、速度下压片，全面评估颗粒。另外，最好在确定小试处方后做3批小试放大批，批量满足旋转压片机需求，最大限度的评估生产可行性，发现潜在的粘冲等问题，下面分类进行说明。

可能出现问题	可能原因	解决办法
松片	机器原因（主要是机器参数设置问题，片厚没调好，车速过快等）	调控压片机参数设置
粘冲	冲模表面粗糙、润滑剂加入量不足（小试压片时间段不易体现这个问题）	擦拭冲模、提高润滑剂用量
裂片、掉盖	机器原因（主要是机器参数设置问题，片厚没调好，车速过快等）、颗粒细粉过多、颗粒过粗或过细、颗粒过干，或润滑剂加入过量	调控压片机参数设置，颗粒问题需要调控干法制粒工艺参数
片重差异超限	颗粒流动性差、润滑剂加入量不足（小试压片时间段不易体现这个问题）、机器原因（下冲膜下降不灵活、加料器堵塞）等	提高润滑剂用量，检查压片机加料器和下冲运转情况
崩解时限超限	颗粒粗硬、压力过大导致片硬度大	调整颗粒硬度、降低压片压力
变色或花斑	物料引湿或者氧化、制粒时颗粒过硬粗等	控制环境温湿度、调整颗粒硬度

5、包衣

薄膜包衣片面平整、细腻的关键在于整个过程中要掌握锅温、喷量、转速三者之间的关系。包衣产品小试、中试放大的过程中，基本要求是保证喷液与干燥之间良好的动态平衡，得到连续、均匀的薄膜包衣产品。小试生产的批量很低，一般用小型的包衣机就能满足实验需求，无论是喷枪、蠕动泵的工艺参数对于中试放大后的批量可参考的意义并不是很大，所以在中试放大的包衣阶段，要靠经验对产品进行薄膜包衣，在薄膜包衣中常见问题如下。

可能出现问题	可能原因	解决办法
片面磨损、膜边缘开裂和剥离	①片芯质量不好，易磨损 ②片芯成膜慢，磨损时间长	① 提高片芯硬度 ② 提高包衣液固含量或包衣液粘度 ③ 在包衣开始阶段提高喷雾速度，短时间内使片芯成膜
片粘连与起泡	①喷雾和干燥之间不平衡 ②包衣液的粘度太大	①调整喷雾与干燥速度,使之，达到动态平衡 ②调整包衣液的处方,在粘度允许的范围内，增加 包衣液中的固体含量
火山凹坑	①包衣液黏度(固含量)大，雾滴粒径大; ②喷枪距片床距离大; ③雾化*气压小; ④雾流不稳定:	①调整包衣液黏度(固含量) ,使雾滴粒径均匀; ②雾滴粒径随喷枪距片床的距离加大而增大: ③增加雾化气压，雾化气压增加则雾滴粒径减小: ④减小喷液流量，喷雾流量增加则雾滴粒径增大。
龟裂	①衣膜的机械强度较低; ②片芯的热膨胀系数与包衣膜差别较大; ③片芯压片后的反弹; ④雾化气压大，包衣液粘度低。	①调整包衣配伍，增加衣膜可塑性.使衣膜机械性能提高; ②控制薄膜衣对水的通透性，限制片芯体积的改变,减少薄膜内因力的产生,增加衣膜拉伸强度 ③控制片芯质量，避免压片后反弹; ④提高包衣液固含量，调整雾化气压
花斑	①可溶性色素容易迁移 ②包衣配伍不当，着色剂在包衣液中分散不均匀或有凝结现象; ③由于片剂某种组分影响着色剂的稳定性使变色;	①选用优质、不溶性的色淀作为着色剂; ②调整包衣配伍，使着色剂能够在包衣液中均匀分散: ③片芯设计隔离层，阻隔片芯某种组分与着色剂发生反应而造成的不均匀变色。

四

  

小结中试放大生产过程中还会遇到很多问题，有的是处方工艺方面的问题，有的是部门间的协调问题，我们需要不断学习总结。必须认识到，为了得到良好的中试生产结果和稳定的工艺参数，就需要在小试阶段做好充足的准备工作，在进行处方筛选和工艺参数筛选时，建立设计空间，在生产出现问题时能够准确的判断解决问题的方向。

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