【发泰杯】流化床微丸包衣过程中细节分析

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【发泰杯】流化床微丸包衣过程中细节分析

        对于制药研发来说，精益管理约等于精细管理，只有将中试到放大的各个关键参数研究的越细，放大成功的机率就会越大，放大并不只体现在设备体积的放大，投料量的放大，但有些参数并不以批量的放大而变化，所以本文以笔者前几年做的一个微丸包衣中试放大的案例供大家分享。
首先我们看一下批量的问题，一般来讲我们的设备生产厂家都会给大家提供一个标准的有效体积，有效体积也可以转化成重量，设备的工作体积乘以微丸的堆密度，一般微丸的堆密度都小于1，大概在0.7-0.8g/ml，所以我们取0.8计算，0.8乘以设备最大的工作容积，就是它最大批量，最大批量乘以0.4就是它的最小批量。


        在批量放大过程中要考虑的是放大效应，例如在10公斤的时候，缓释材料的用量是一个固定量A，但当放大到50公斤的时候，缓释材料的用量和占比肯定不一样，也不会是5个A的量。这是跟设备的结构和收率而决定的，就是放大效应引发的。


         流化床的工艺参数设定主要有以下几个方面，主动的参数设备的进风温度、进风湿度和进风量，被动的参数是物料温度，物料温度虽然是一个被动参数，但它是一个很重要的参数，贯穿整个包衣过程。整个参数的波动，我们重点观察的是物料温度，物料温度对我们生产过程中是一个直接的反应，物料温度设定有一个经验证值，像丙酸树脂类大概在20-30℃左右，纤维素类的材料大概在30-35℃的水平，这是由处方本身的物料性质决定的，但总的来说物料温度是要最低成膜温度的10-15℃范围内，在工艺放大过程中物料的温度波动是不是稳定，可以看出工艺是不是流畅。同样的处方，过高的温度包出来的微丸表面的膜的结构是完全不一样的，也就导致了它的释放度完全不一样。与微丸成膜以后的结构有直接关系。


        进风湿度也会对包衣有影响，不同的季节如果不控制湿度，包衣是会有影响的，生产上还是建议选择增加除湿设备，保证一年四季工艺稳定的最基本的一个指标。


        静电也是影响包衣工艺的问题，静电停留时间长短跟相对湿度有关系，当相对湿度达40%时，静电产生以后马上就消失。在这种情况下可以避免静电的问题，当湿度低于40%时，静电也会产生，消除静电一方面可以从工艺的参数来控制，适当增加温度。另一方面可以在处方设计时就考虑到这个问题，有的时候做一些含滑石粉、硬脂酸镁都有消除静电的作用。


        雾化压力的控制，雾化压力经常以公斤或Bar来记录，但实际上雾化压力考虑比较周到的话是以气液体流量比来记录的，例如我偿在实验室用了1支喷枪采用了1Bar的压空压力，在大生产设备上可能用了4个喷枪，压空压力可能到了5bar，所以说记录雾化压力时，就是空气的流量跟液体的流量有一个恒定的比值。它主要还是跟包衣液的结构有关，与材料的黏度有关系，雾化压力是可以增加干燥性能的。
        
        堵枪和沉淀的问题，堵枪有两个原因，一个是处方本身的问题，处方中固含量过高，还有一个是工艺参数引起的，如果湿度比较高，物料离开喷枪一刹那就干燥造成堵枪。包认液和混悬液配制选择正确的搅拌器，选择低速大叶的搅拌器也是保证我们工艺流畅、连贯性的关键。
流化床微丸包衣的工艺放大，包衣处方是基础，处方决定后面放大的参数，还有一个就是参数设置，最好做一个可重现性，尽量做成程序化，少依赖于经验跟环境的影响。

明天你将在哪里

内容全面，但是有些地方的词语不太明白是什么意思。

西窗烛

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