FDA审评：​吡托布鲁替尼的药学变更桥接(完)

沁人绿茶.

本文作者：曾文亮博士，迪哲医药CMCRA副总监

本文主要内容来自于FDA的审评报告：PRODUCT QUALITY REVIEW(S)，共30页。

原料药工艺和生产场地的变更

商业化处方T2和商业化工节用于生产关键临床批次，注册稳定性批次（即100mg支持稳定性批D322845和D322846，注册稳定性批次D345038，D345039），以及其它的用于3期临床研究的批次（100mg支持稳定性批D322844、D322845和D322846）以及用于注册稳定性研究的50mg批次（D345034、D345035、D345036）。

而且，注册稳定性批次（T2处方，100mg和50mg各三批）以及100mg T2处方稳定性支持批次的生产是在拟商业化产地生产，规模为拟商业化批量，使用的工艺为拟商业化工艺和生产设备。

为支持原料药拟商业生产工艺的微小变更和地点变更，以及制剂拟商业化批次规格50mg和100mg，有足够的数据证明了具有代表性的工艺验证批次样品的溶出数据与对应的注册批次具有可比性。

根据变更前和变更后原料药批次的数据，FDA认为原料药生产工艺变化前后的批次是可对比的，以及用于T2处方关键临床批次生产的原料药，与注册稳定性批次是可比的，包括工艺验证的原料药批次也是如此。

在企业回复FDA中，企业提供了使用工艺验证原料药批次D441190生产的拟商业化制剂批次（50mg 526997和100mg D527251）所需的体外比较溶出数据。

数据证明，原料药生产工艺和地点的变化不会影响50mg和100mg片剂批次的溶出曲线；当使用拟定的QC溶出方法时，注册稳定性/对照/变更前的制剂批次和工艺验证/测试/变更后制剂批次都表现出非常快速的溶出。

制剂生产场地的变更

如上所述，拟定的商业化生产地（Lily del Caribe, Inc./Puerto Rico）生产的三个100mg“T2"处方的注册稳定性批次，及另外两个100mg T2'支持稳定性批次被用于关键临床试验。

注意到，关键临床试验中使用的100mg“T2”处方批次（19-0216，20-0206，20-0207）不是在商业化场地生产。企业提供了体外的可对比数据用于支持场地的变更。

企业在这两个场地生产的100 mg片剂的溶出数据是相似的（f2>50，在多个pH介质），包括最终提定的QC溶解方法的数据。同时FDA也记下了原料药批次之间的可比性（Lot 60397-19-001 and DS Lot (b)(4) D306056/CR-C19090929-CF20003）。FDA也确认了制剂批次Lot BREC-2129-042和306800/19IN7801.HQ00004 之间的可比性。

此外，根据100mg T2处方的关键临床批次的溶出曲线数据，以及倒数第二个和最终QC溶出方法的桥接数据，FDA认为，两个生产地点生产的关键临床批次具有可比性，即在最终QC溶出方法时表现出非常快速的溶解，总体上可支持制剂的关键临床批次在不同生产场地生产之间的桥接。FDA最终拟定的QC溶出方法适合于拟定的溶出方法用于常规QC测试和体外溶出比较。

「解读」pirtobrutinib的变更包括原料药工艺和生产地，制剂的生产场地变更。原料药的工艺的变更使用了变更前后的放行数据，场地的变更使用了对应批次与注册批次和工艺验证批次之间的可比性。制剂的变更主要是场地，在关键临床期间发生了制剂的场地变更。企业使用了不同场地的关键临床批次的溶出对比，包括多pH介质溶出对比的f2因子，以及QC放行介质的溶出数据对比，认为是可比的。药学变更前后的桥接，会关注放行数据，关键临床批次、注册批次和工艺验证批次之间的数据对比；制剂同时会关注溶出数据，包含多条介质的曲线对比。药学变更的桥接数据，还可以包含变更前后稳定性数据的对比，没有明显的变化，在审评报告中没有被提及。

临床处方的桥接

pirtobrutinib片剂的“T1”处方用于1期临床研究（包括关键第1/2阶段研究18001和研究20014/奥美拉唑DDI的第1阶段主要部分）；早期T1处方和最终拟定的T2处方的成分，见申请资料P.2.2.1开发或2.7.1. 由于两个处方不完全等比，FDA认为T1处方和T2处方的体外溶出数据分析不足以进行处方变更桥接，在与FDA的EOP1 CMC会议记录中，FDA推荐使用PK数据来桥接这两个处方的前后一致。

FDA认为，根据关键临床研究-18001数据的人群PK分析，“T1”和“T2”的PK具有可比性，从而证明在本临床试验过程中的处方转换是合理的，并支持T1和T2处方的体内桥接。

「解读」处方T1主要用于早期1期临床研究，处方T2主用于关键临床、注册批次和拟商业化批次。在EOP1会议上，企业沟通了处方变更桥接问题，FDA建议进行PK桥接，仅体外溶出数据的对比是不够的。最终企业在NDA时，递交了相应的PK数据进行对比，完全符合FDA的要求。

早期处方变更在不同临床研究中，如企业认为有一致性的风险，建议提前与FDA沟通相关的要求数据，避免在NDA时要求补充临床数据。

生物豁免请求

根据企业提供的补充数据，FDA同意拟定的商业“T2”处方片剂的50mg可以进行生物豁免。

如提供的表2所示，“T2”处方片剂的100mg规格（以及25mg规格）被用于关键临床试验（研究18001）。T2片的50mg规格（即批次D345034）被分配用于其他后面的临床研究（J2N-OX-JZNO/LOXO-BTK-20022/Relapsed CLL/SLL，J2N-OX- JZNP/LOXO-BTK-20021/Digoxin DDI，J2N-OX-JZNP/LOXO-BTK- 20023/未处理的CLL/SLL），并建议与100mg 规一起商业化。在首次上市时，没有提供50mg片的临床PK数据。

FDA认为，提交的T2片剂100mg规格PK数据是足够的。

最终“T2”处方/拟上市制剂的50mg和100mg（以及“仅临床”25mg）规格是等比处方，及使用同一个拟商业化生产工艺。

使用拟定的QC溶出方法（900毫升pH 6.8缓冲液；USP方法2，75 rpm），50mg规格的溶出数据与100mg规格（和25mg规格）的溶出数据对比，在15分钟内释放>85%。此外，在较低的pH介质中，50mg规格的溶出数据与25mg和100mg的临床规格是可比的（f2>50）。

T2处方制剂的25mg和100mg的规格都用于关键的临床研究。由于50mg的T2片剂在成分上与25mg和100mg规格的T2片为等比，因此可用的临床疗效/安全性/PK数据理论上可以括在50mg的规格。

对于拟定的适应症，pirtobrutinib片的拟定剂量为200mg，每天一次，可以调整为低至50mg，如果有毒性可调低剂量。FDA认为，每日一次剂量从25-300mg（0.125倍到推荐剂量的1.5倍）和单次剂量从300mg到800mg（建议剂量的1.5倍到4倍）之后，pirtobrutinib（AUC）和最大剂量按比例增加，即总剂量范围为25毫克至800毫克。

「解读」T2处方上市50mg规格的生物豁免，基于其处方与关键临床批次25mg和100mg规格是等比的，而且其已用于后面的临床研究。

50mg规格的溶出与25mg和100mg规格的溶出在15分钟都是快速的，15分钟>85%。

50mg可豁免的理由主要是关键临床试验使用了25mg和100mg，50mg规格可以被括号进来，同时等比处方，体外溶出一致。50mg也已用于后期的临床研究，体内体外的桥接风险较小。

结论

• Pirtobrutinib原料药PPQ批次数据递交时间得到肯定的回复，同时对制剂的质量标准项目补充了一个建议
  
• Pirtobrutinib片的储存条件需要参考USP通则制定标准的温度条件。
• 溶出方法的拟定和接受标准的修订参考了多批次关键数据。
• Pirtobrutinib原料药和制剂的变更，更多的使用了体处的溶出对比数据，同时部分使用了PK数据，没有涉及到更多的BE/BA数据。
  
  

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学习了，谢谢提供分享。

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