优赫得再下一城！两年内第四项新适应症，正式进军肺癌治疗领域

蒲公英媒体助手

• 基于DESTINY-Lung05和DESTINY-Lung02的研究结果，优赫得对既往接受过治疗的HER2突变晚期NSCLC患者带来具有临床意义的改善。
• 此次适应症获批主是优赫得两年内在华获批的第四个重磅新适应症。
• 肺癌新适应症获批意味着优赫得继乳腺癌、胃癌拓展至第三个肿瘤疾病治疗领域，同时也标志着第一三共在中国正式进军肺癌领域。
  

2024年10月9日，由第一三共和阿斯利康联合开发和商业化的针对 HER2 靶向抗体偶联药物（ADC）优赫得（ENHERTU，注射用德曲妥珠单抗，Trastuzumab deruxtecan，T-DXd）获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准单药用于治疗存在HER2（ERBB2）激活突变且既往接受过至少一种系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者，该适应症是基于单臂临床试验的结果给予的附条件批准，其完全批准将取决于开展的确证性试验的临床获益。此次批准标志着优赫得成为目前中国首个且唯一的肺癌HER2靶向治疗方案[1]，也意味着中国HER2突变晚期NSCLC从此步入精准治疗时代。

优赫得是一款由第一三共研制的靶向HER2抗体偶联药物（ADC），并在全球范围内由第一三共和阿斯利康联合开发和商业化。2023年2月21日，优赫得正式获得国家药监局的批准上市。此次获批是优赫得在中国获批的第四个重磅新适应症，也意味着优赫得在乳腺癌、胃癌后，在中国正式拓展至第三个实体肿瘤肺癌领域，彰显出其在不同肿瘤领域治疗的巨大潜力。

此次附条件获批是基于DESTINY-Lung02和DESTINY-Lung05 Ⅱ期临床试验的积极结果。此前，基于DESTINY-Lung02的阳性结果，优赫得已先后获得美国和欧盟的批准上市，成为全球首个用于治疗HER2突变转移性非小细胞肺癌患者的靶向药物，并获得美国国立综合癌症网络（NCCN）指南和中国临床肿瘤学会（CSCO）指南的一致推荐[2],[3],[4]。在该试验中，HER2突变转移性NSCLC患者的确认的ORR为49.0%（95%置信区间[CI]：39.0-59.1），包括1例CR和49例PR。中位缓解持续时间（DoR）为16.8个月（95% CI：6.4-NE），中位无进展生存期（mPFS）为9.9个月（95% CI：7.4-NE），中位总生存（OS）为19.5个月（95% CI ：13.6-NE）。

基于DESTINY-Lung05 Ⅱ期临床试验结果显示，优赫得用于治疗中国HER2突变的晚期肺癌患者与全球总体人群的获益趋势一致，经独立中心审查（ICR）评估的主要研究终点客观缓解率（ORR）达到58.3% (95% CI: 46.1-69.8)，包含1例CR和41例PR。且在DESTINY-Lung02和DESTINY-Lung05临床试验中均未发现新的安全性问题。

肺癌是我国发病率和死亡率第一的恶性肿瘤。全球超过三分之一的病例在中国，2022年中国肺癌新发病例超过100万，死亡人数超过73.3万[5],[6]。NSCLC 是最常见的肺癌形式之一，大多数患者被诊断时已是晚期，预后特别差[7]，其中约2% - 4%的NSCLC患者肿瘤具有HER2突变[8],[9]。

在优赫得获批之前，国内尚无任何HER2靶向药物获批用于NSCLC治疗[1]。由于缺少针对性治疗手段，目前治疗选择以化疗、免疫治疗及抗血管生成治疗为主，对HER2突变NSCLC的疗效有限。因此与其他常见突变（如EGFR/ALK/ROS1）的NSCLC患者相比，HER2突变患者的整体疗效较差，预后不良，亟待更有效的临床治疗选择。

随着优赫得的获批，非小细胞肺癌HER2突变患者从此有了更精准的靶向治疗选择。因此，HER2检测尤为重要，在疾病诊疗早期就进行全面的基因检测不仅有助于早期识别出这类特殊患者群体，也为后续的个性化治疗方案提供了科学依据。国内外多项临床指南均明确建议对非小细胞肺癌患者进行HER2突变检测，中国专家共识亦指出，在对NSCLC患者进行基因检测时，HER2突变应与已知的重要驱动基因如EGFR、ALK、ROS1等一并纳入常规筛查流程，并提倡尽早开展，以便于尽早制定合适的治疗策略[10]。

DESTINY-Lung05研究的首席研究者、吉林省癌症中心主任、吉林省肺癌诊疗中心主任、国际肺癌联盟（IASLC）罕见肿瘤专委会委员程颖教授表示："在中国，尽管近年来非小细胞肺癌的治疗已取得了许多突破，但 HER2 突变肺癌患者的治疗选择却很少，而且尚未有针对这类型突变的药物。德曲妥珠单抗肺癌适应症的获批能为这类患者提供至关重要的新型靶向治疗。"

第一三共亚洲及中南美地区负责人長尾公則先生表示："一直以来，我们秉承着将优赫得®这一革命性的抗体药物偶联物带给更多中国患者的承诺，特别是那些之前未能享受到HER2靶向治疗的患者群体。继去年优赫得在中国首次批准HER2阳性转移性乳腺癌适应症，到今年8月HER2阳性转移性胃癌适应症获批后，我们在仅仅2个月的时间里又迎来了优赫得HER2突变非小细胞肺癌适应症获批。此次获批不仅标志着我们在中国市场的又一项重大进展，更是优赫得在多种HER2可靶向肿瘤治疗领域显著疗效的有力证明。"

第一三共（中国）总裁内田祥夫先生表示："优赫得HER2突变非小细胞肺癌适应症的获批，标志着第一三共在中国市场正式进入第三个实体肿瘤治疗领域，这也是继今年8月HER2阳性胃癌新适应症成功获批后优赫得的又一个里程碑。作为第一三共在中国肺癌治疗领域的初次亮相，优赫得将为中国肺癌患者提供一种全新的精准治疗方案，开启肺癌治疗新篇章。未来，第一三共将在肿瘤领域继续深耕、加速引入全球创新药物同时，继续拓宽肿瘤治疗药物产品组合，以满足更多中国癌症患者未被满足的治疗需求。"

第一三共（中国）开发总部总经理绪方恒晖博士表示："此次获批，从递交申请到获得批准仅用时8个月，这一速度的实现，充分体现了我们加快创新药可及的决心。随着DESTINY系列临床试验的深入开展，优赫得在HER2阳性肿瘤领域持续展现出了多元的治疗效果，为多个癌种患者提供了改变临床实践治疗选择的可能性。依托我们独有的DXd-ADC技术平台，第一三共将继续帮助患者实现肿瘤细胞高度精准打击，持续为患者带来切实的生活质量的改善和提升。"

[1] 截至2024年10月9日，以"((HER2-directed[full text])and(antibody-drug[full text])and(for NSCLC[full text])and(approved in China[full text]))"为检索策略，条件为"All article types"在PUBMED和MEDLINE检索所有时间内的研究，得到的检索结果均为"no results were found".

[2] FDA 2022. FDA grants accelerated approval to fam-trastuzumab deruxtecan-nxki for HER2-mutant non-small cell lung cancer. Accessed September 2024.

[3] NCCN Guideline non-small cell lung cancer V4.2022.

[4] CSCO 非小细胞肺癌诊疗指南（2023版）

[5] Globocan 2022. China. Accessed July 2024.

[6] Globocan 2022. Lung Cancer. Accessed July 2024.

[7] Fan H, et al. BMJ Open. 2015;5:e009419.

[8] Liu S, et al. Clin Cancer Res. 2018;24(11):2594-2604.

[9] Riudavets M, et al. ESMO Open. 2021;6(5):100260.

[10] Zhang S, et al. Thorac Cancer. 2023;14(1):91-104.

关于DESTINY-Lung05

DESTINY-Lung05是一项在中国进行的开放标签、单臂Ⅱ期临床试验，用于评估德曲妥珠单抗（5.4 mg/kg）在既往至少接受一线药物治疗或治疗之后疾病进展的HER2突变NSCLC患者中的安全性和有效性。

该试验的主要终点是经ICR评估的客观缓解率（ORR）。次要终点包括研究者评估的cORR、ICR和研究者评估的缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）和安全性。DESTINY-Lung05在中国的多个地点招募了72名患者。

DESTINY-Lung02是一项全球、随机Ⅱ期临床试验，评估德曲妥珠单抗在HER2突变的不可切除和/或转移性非小细胞肺癌患者的安全性和疗效，这些患者在接受至少一种抗癌治疗方案（必须包含铂类化疗）期间或之后发生疾病复发或进展。患者按2:1随机接受德曲妥珠单抗5.4mg/kg(n=102)或6.4mg/kg(n=50)。

该试验的主要终点是经盲法独立中心审查（BICR）评估的确认客观缓解率（ORR）。次要终点包括由研究者和BICR评估的DCR、DoR和PFS以及OS和安全性。DESTINY-Lung02在亚洲、欧洲、北美和大洋洲的多个地点招募了152名患者。

关于HER2突变非小细胞肺癌

肺癌是全球最常见的癌症，也是癌症相关死亡的主要原因[6]。2022年，全球约有250万患者被诊断为肺癌，报告了约180万例死亡[6]。对于转移性NSCLC患者，预后尤其不佳，只有大约9%的患者能在诊断后生存超过五年[11]。

肺癌的发病率在亚洲特别是在中国明显更高，超过三分之一的全球病例发生在中国[5],[6]。肺癌是中国最常见的癌症，2022年有超过100万的新发病例[5]。此外，它也是中国癌症相关死亡的主要原因，2022年报告了超过73.3万例死亡[5]。在中国，大约68%的患者在诊断时已处于晚期[12]。

HER2是一种酪氨酸激酶受体生长促进蛋白，表达在多种肿瘤类型的表面。某些HER2（ERBB2）基因改变（称为HER2突变）已在非鳞状NSCLC患者中被确定为一种独特的分子靶标，并且发生在大约2%至4%的这种类型肺癌患者中[8],[9]。虽然HER2突变可能发生在各种患者中，但它们更常见于年轻、女性且从未吸烟的NSCLC患者[13]。HER2突变与癌细胞生长和预后不良独立相关，且与脑转移发生率增加相关[14]。HER2（ERBB2）突变已可通过下一代测序技术进行识别[15]。

关于注射用德曲妥珠单抗

注射用德曲妥珠单抗（商品名：优赫得）是一款HER2靶向抗体偶联药物（ADC），采用第一三共专有的DXd-ADC技术设计，是第一三共肿瘤产品组合中的领先ADC，也是阿斯利康ADC科学平台中最先进的项目。德曲妥珠单抗由人源化抗HER2单克隆抗体通过稳定的可裂解四肽连接子与拓扑异构酶-I抑制剂（喜树碱类衍生物DXd）连接组成。

基于DESTINY-Breast03研究获得的结果，德曲妥珠单抗（5.4mg/kg）已在超过65个国家/地区获得批准。2023 年 2 月，中国国家药品监督管理局批准优赫得单药用于治疗既往接受过一种或一种以上抗 HER2 药物治疗的不可切除或转移性 HER2 阳性成人乳腺癌患者。继2022年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（#SABCS）上公布德曲妥珠单抗治疗HER2阳性晚期乳腺癌患者的中位mPFS达28.8个月后，2024年6月2日2024年美国临床肿瘤学会（#ASCO24）中更新了德曲妥珠单抗治疗HER2阳性晚期乳腺癌患者的中位OS达52.6个月。

基于DESTINY-Breast04研究获得的结果，德曲妥珠单抗（5.4mg/kg）已在65多个国家/地区获得批准。用于治疗既往在转移阶段接受过至少一种系统治疗的，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月内复发的，不可切除或转移性HER2低表达（IHC1+或IHC2+/原ISH-）成人乳腺癌患者。2023年7月，该适应症获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市。2022年美国临床肿瘤学会（#ASCO22）年会上公布的数据显示，德曲妥珠单抗治疗HR阳性HER2低表达转移性乳腺癌患者的中位PFS 为10.1个月，中位OS为23.9个月。

基于DESTINY-Lung02/ DESTINY-Lung05研究获得的结果，德曲妥珠单抗（5.4mg/kg）已在超过45个国家获得批准，单药适用于治疗使用经当地或地区批准的检测方法检测到存在HER2（ERBB2）激活突变且既往接受过全身治疗的不可切除或转移性成人非小细胞肺癌（NSCLC）患者。该适应症在中国和美国的后续批准取决于确证验证性研究中对临床获益的验证和描述。

基于DESTINY-Gastric01和/或DESTINY-Gastric02和/或DESTINY-Gastric06研究获得的结果，德曲妥珠单抗（6.4mg/kg）已在超过45个国家/地区获批用于治疗既往接受过曲妥珠单抗的治疗方案的局部晚期或转移性HER2阳性胃或胃食管交界处（GEJ）腺癌成人患者。2020年12月，被CDE授予突破性疗法认定。2024年8月5日，该适应症获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市。该适应症在中国能否完全批准，将取决于正在进行的随机对照确证临床试验能否证明该人群的临床获益。

基于DESTINY-PanTumor02、DESTINY-Lung01和DESTINY-CRC02研究的疗效结果，德曲妥珠单抗（5.4 mg/kg）在美国获批用于治疗既往接受过全身治疗且无满意替代治疗选择的不可切除或转移性HER2阳性（IHC 3+）实体瘤成人患者。在确证性研究中的临床获益得到验证和确定后，将有望支持本适应症在美国的完全批准。

关于第一三共肿瘤管线

第一三共肿瘤业务以第一三共原研独创的DXd抗体药物偶联物（ADC）技术为依托，目前第一三共DXd ADC产品组合主要有六款处于临床开发阶段的ADC药物，涵盖多种癌症类型。德曲妥珠单抗（HER2靶向ADC）和 datopotamab deruxtecan（TROP2 靶向ADC）目前正由第一三共与阿斯利康共同开发并在全球范围内商业化。Patritumab deruxtecan（HER3-DXd，HER3靶向ADC），ifinatamab deruxtecan（I-DXd，B7-H3 的 ADC），raludotatug deruxtecan（R-DXd，CDH6 靶向ADC）正由第一三共与默沙东共同开发并在全球范围内商业化这三款药物。第一三共正独立开发 DS-3939（TA-MUC1靶向ADC）。德达博妥单抗、ifinatamab deruxtecan、patritumab deruxtecan、raludotatug deruxtecan和DS-3939均为在研药物，尚未在任何国家/地区获批用于任何适应症。尚未完全确定安全性和疗效。

第一三共的第二代ADC技术平台由单克隆抗体连接到改良的PBD有效载荷组成。DS-9606（CLDN6靶向PBD ADC），是首个利用这一平台进行临床开发的ADC药物。

关于第一三共和阿斯利康

2019年3月，第一三共与阿斯利康达成全球合作，在除日本以外的市场（第一三共拥有日本独家代理权）共同开发和商业化德曲妥珠单抗（靶向HER2 ADC），并于2020 年7月双方再次就共同开发和商业化datopotamab deruxtecan（DS-1062a；靶向 TROP2 ADC）达成合作。第一三共负责德曲妥珠单抗和 datopotamab deruxtecan的生产和供应。

关于第一三共

第一三共致力于运用我们全球一流的科学技术，创造新的模态与创新药物，以实现"为提高世界各地人们的生活质量做出贡献"的目标。除了目前的肿瘤与心血管疾病药物组合外，第一三共还专注于为肿瘤患者以及其他医疗需求未得到满足的疾病患者开发新疗法。凭借自身 100 多年的科学专业知识和覆盖 20 多个国家的业务范围，第一三共及其全球近19000 名员工将秉承公司深厚的创新传统，努力实现我们的 2030 愿景，成为"为社会可持续发展做出贡献的创新型全球医疗保健公司。"

[11] American Cancer Society. Lung Cancer Survival Rates. Accessed July 2024.

[12] Zeng H, et al. Lancet Public Health. 2021.

[13] Pillai RN, et al. Cancer. 2017;123:4099-105.

[14] Offin M, et al. Cancer. 2019;125:4380-7.

[15] Hechtman J, et al. Cancer Cytopathol. 2019;127(7):428-431.

消息来源 : 第一三共