【讨论】同一洁净等级区，各房间之间的压差、房间与走廊之间的压差

清歌一曲月如霜

同一洁净等级区，各房间之间的压差、房间与走廊之间的压差，有什么要求没有？请高手指教！

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“事实上，一个洁净车间的洁净走廊应该是压差最高或者较高的区域，”====极其反对，不赞同！因为每个房间都有回风口，何来向走廊排放？洁净车间是生产房间重要还是走廊重要？走廊不生产，没有任何物料，何来交叉污染？如果产生空气污染，只能说明设计不合理！怎么成了走廊洁净度最重要？什么逻辑？
FDA要求要保证核心区域的压力或者说风向较低级别逐渐减小，保持风向较低级别吹，就是为了防止核心区域的房间被污染，版主怎么弄反了呢？看来理论和实践结合还是需要一定时间去证明的。

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我参与设计过两个厂家的GMP车间设计，我们洁净走廊的压力相对于洁净房间说是较小的，而且通过国家验收。
另验收规范有些过时了。
9.2.19 本条所列的生产场所，在作业时均会产生粉尘、易燃易爆气体、有害物质或大量热湿气体和异味，这些房间相对于邻室、走廊或前室应保持不低于5Pa 的负压，使室内气体不至逸出扩散，并应安装现场微差压计，以监测这些房间或生产区的压力保持情况。======这主要是针对需要采取负压的房间而言。负压房间的洁净室是这样要求的。但只对于非无菌制剂而言。
9.3.3条注释
散发粉尘和有害物的医药洁净室（区）若采用走廊回风，走廊必将成为尘埃沉降和有害物集中的空间，随着人流、物流的流动，对与走廊相连的各个房间很容易造成交叉污染，不能符合GMP 的要求。对于易产生污染的工艺设备，应在其附近设置排风（排尘）口，并在不影响操作的情况下，使排风口尽可能靠近污染源，以使污染物尽快排走。
===GMP实行到现在，基本上不会有药厂采用走廊实现回风。都是房间内部回风。
如有多种产品同时生产，可采用正压或负压气锁室，来避免公用走廊受到污染。
===负压气锁室就是相当于更衣室的缓冲间。如果用正压气锁室，那么洁净室就是负压的，比走廊压力小；如果用负压气锁室，那么洁净室就是正压的，比气锁室大，比走廊小或者大5PA。
单一产品或多产品周期性生产设施可以采用正压公用走廊作为连接工艺流程的气锁室。
===这里只是说连接气锁室，并没说连接的是洁净房间。
关于无菌制剂，这些厂房验收规范很多是不适用的。应该参照外国的GMP指南或者ISPE指南。

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同一洁净等级区，产尘房间与走廊（或缓冲间）要呈相对负压，目的是为了不让灰尘跑出去污染其他房间；
如果不是产尘房间同时相比而言要求要高点的房间与走廊（缓冲间）呈相对正压，保证不被走廊的空气污染。
压差多少 根据你自己公司情况和GMP 要求来定吧。
我个人是这么理解的。

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第四十八条 应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。
洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。

口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应当参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。

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我觉得应该具体情况具体分析，比如抗肿瘤的无菌粉末分装房间，它的压差应该如何控制呢？

我认为这种情况应该相对走廊呈负压。
而一般的粉末分装房间应该相对走廊呈正压。

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先说一个车间是否生产细胞毒性抗肿瘤药。
不是所有的抗肿瘤药都需要限制区域或者设施，非细胞毒性的抗肿瘤药，就是普通药品。
细胞毒性抗肿瘤药，应该采用专用区域或者设施，不可避免时，可以共用，但是要做好更换品种之间的清洁措施和清洁验证工作。
【依据】2010版GMP
第四十六条 为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求：
（四）生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备；

1998版GMP不分青红皂白，凡是抗肿瘤药都要严格限制的要求，已经被取消了。

然后我们看看，当一个车间生产细胞毒性抗肿瘤药品时，同时其他产品必然停产，因此不管生产细胞***，还是生产其他普通药品，分装房间因为产尘，都应该对洁净走廊显示负压。

事实上，一个洁净车间的洁净走廊应该是压差最高或者较高的区域，绝对不允许其他房间把污染空气向洁净走廊排放；否则洁净走廊就成了公共污染源，进而影响其他房间洁净度。

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那么液体灌装间的压差肯定是应该大于洁净走廊的啊，是不是说产微粒的房间的压差就应该小于走廊，而其他高要求区域应该大于走廊？

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不是。如果液体灌装间不容易产生污染，一般他们之间不显示压差，就是压差相同设置。
走廊，没有特殊情况，都是压差最高或者等高的区域。

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压差的要求，这个要看具体项目情况的！同级别的话，一般是房间相对洁净内走廊是正压的，房间与房间之间，如果级别是相同的，那就是发尘量少的相对发尘量大的是正压！！

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每个房间都有门，当工作人员从每个操作间，通过走廊，进行物料转移、设备转移、样品转移、记录转移等工作时，如果走廊压差不是最高或者较高区域，那么某个产尘房间就会把污染转移到走廊里面；当走廊和另外一个操作间联通时，就会把污染转移到那个操作间里面。在这个过程中，走廊成为了污染转移的媒介通道。
【依据】GB50457-2008医药工业洁净厂房设计规范
9.3.2
2 散发粉尘或有害物质的医药洁净室（区），不应采用走廊回风，且不宜采用顶部回风。
9.2.19 本条所列的生产场所，在作业时均会产生粉尘、易燃易爆气体、有害物质或大量热湿气体和异味，这些房间相对于邻室、走廊或前室应保持不低于5Pa 的负压，使室内气体不至逸出扩散，并应安装现场微差压计，以监测这些房间或生产区的压力保持情况。
9.3.3条注释
散发粉尘和有害物的医药洁净室（区）若采用走廊回风，走廊必将成为尘埃沉降和有害物集中的空间，随着人流、物流的流动，对与走廊相连的各个房间很容易造成交叉污染，不能符合GMP 的要求。对于易产生污染的工艺设备，应在其附近设置排风（排尘）口，并在不影响操作的情况下，使排风口尽可能靠近污染源，以使污染物尽快排走。
2010版GMP指南：厂房与设备
300页
? 如有多种产品同时生产，可采用正压或负压气锁室，来避免公用走廊受到污染。
? 单一产品或多产品周期性生产设施可以采用正压公用走廊作为连接工艺流程的气锁室。

关于理论联系实际，我一直认为是对的并尽量遵循。

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待车间建设好以后，在模拟动态情况下（静态条件下不行，因为大部分房间门是关闭的），测试每个区域的气流流形分布情况。如果事实证明你的看法正确，那就更好了。

关于我引用的指南，我认为他正确，才会引用这些指南和国标；如果经过考虑，认为这些指南和国标是错误的，我就不引用或者指出来我认为的错误地方。

关于你提到的外国GMP和ISPE指南，已经看了不下几百遍，因为我就是ISPE指南审核组成员。

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首先查询走廊的英文单词，分别有如下单词：corridor、passage、lobby、aisle
分别用这些单词，在US FDA《Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing —Current Good Manufacturing Practice》200409版里面检索，
有如下内容：
1-Sample timing, frequency, and location should be carefully selected based upon their relationship to the operation performed. Samples should be taken throughout the classified areas of the aseptic processing facility (e.g., aseptic corridors, gowning rooms) using scientifically sound sampling procedures. Sample sizes should be sufficient to optimize detection of environmental contaminants at levels that might be expected in a given clean area.
仔细阅读这段，描述环境监控内容，没有涉及车间如何布局和设计的内容。
2-passage，在上述指南里面有内容，但是不是作为走廊使用，而是作为通过，主要接受微生物穿透过滤膜，因此不引用原文。
3-lobby，这个单词没有使用。
4-aisle，这个单词也没有使用。

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为维持空气质量，确保空气流按照合理的方式从高级别区域向相邻低级别区域非常重要。高级别区域相对低级别区域维持巨大的正压非常关键。（不同级别）
对于无菌工艺操作间和邻近房间的洁净级别一致，维持其相对正压对于有效的隔离不能功能间非常重要。遵循由核心区域向外递减原理。

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至于普通制剂的时候，为了避免产尘污染有负压设计的情况，走廊是比负压房间高，这点我没有疑问；
如上图示，这也是一本指南的书上示例图，有明确的压力数值；另外施工时候，本人也曾与专业施工人士讨论过压差问题，走廊的压力比房间大还是小，需要确定级别和是否正负压设计。
个人认为一个人的知识面不一定是各方面都精通的，需要碰到了才会深入研究；工程技术的设计本来对很多人来说就是陌生的。
至于您说是ISPE指南审核组成员，说明您的知识面比很多人丰富，但并不代表所有的看法都是正确。
因为厂房的设计不能背离GMP核心：防止污染和交叉污染。而实际过程中走廊的应用无非是物料输送，物料本身又在一定的包装容器里面，污染又会有多大？===中国的GMP是不是有点吹毛求疵？房间里面的直接暴露的地方反而不重要吗？如果抛开GMP，理论上分析，就会明白了。另外走廊经常输送， 而房间尽量避免无效的操作和走动。。。。
所以我不迷信专家。

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至于普通制剂的时候，为了避免产尘污染有负压设计的情况，走廊是比负压房间高，这点我没有疑问；
如上图示，这也是一本指南的书上示例图，有明确的压力数值；另外施工时候，本人也曾与专业施工人士讨论过压差问题，走廊的压力比房间大还是小，需要确定级别和是否正负压设计。
个人认为一个人的知识面不一定是各方面都精通的，需要碰到了才会深入研究；工程技术的设计本来对很多人来说就是陌生的。
至于您说是ISPE指南审核组成员，说明您的知识面比很多人丰富，但并不代表所有的看法都是正确。
因为厂房的设计不能背离GMP核心：防止污染和交叉污染。而实际过程中走廊的应用无非是物料输送，物料本身又在一定的包装容器里面，污染又会有多大？===中国的GMP是不是有点吹毛求疵？房间里面的直接暴露的地方反而不重要吗？如果抛开GMP，理论上分析，就会明白了。另外走廊经常输送， 而房间尽量避免无效的操作和走动。。。。
所以我不迷信专家。
就算是2010版的药典一部有某个药材的质量标准都是有问题的，05版的时候本人曾发现，后来也致电标准起草者，但如今依旧没有改变。有时候在中国就是如此特色与无奈。

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再次核实ISO14644系列
ISO14644-4，没有使用这些单词
Cleanrooms and associated controlled environments —Part 4esign, construction and start-up
ISO14644-5，Cleanrooms and associated controlled environments —Part 5:Operations
有aisle单词被使用。
a) Access to the isolation area should be from a service aisle or other non-critical area, if possible. If access is not
possible, measures should be taken to minimise the effects of construction-generated contamination. Airflow to
this isolation area should be maintained at a neutral or negative pressure to reduce the possibility of contamination being forced outside the work area.
再次说明，特殊工作室，应该对走廊设置为等压或者负压状态。而也正说明，走廊应该处于高压或者较高压差状态。

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核实 ISO14698相关国际标准，没有涉及走廊布局和设计问题。

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补充一点：必须是特殊工作室，此处的特殊工作室，一般主要还是指需要负压设置的工作室。
但是“而也正说明，走廊应该处于高压或者较高压差状态。”只能针对特殊工作室这一种情况而言。

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这个问题非常复杂，必须区别对待。一般来说，大致分为两类，一类是既有洁净走廊又有污物走廊的，这一类在国内现今的大多数动物房都实现了这个设计，压差梯度非常容易确定，洁净走廊最高，然后依次降低，无论是正压还是负压动物房，都是一致的设计。另外一类，则是只有一条走廊，也就是说，这条走廊并不是严格意义上的洁净或者非洁净走廊，它是一条混合走廊，这样的走廊，在现今的国内设计中非常常见，在这种情况下，必须对走廊两侧的各个房间进行风险分析，然后再确定相应的压差梯度，并没有严格意义上的走廊一定最高的说法，因为生产品种、人物流设计、房间的工艺需求是如此的不同，不可能有一个统一的标准。比如，正压的走廊，一般是工艺需求优先，如果走廊有一带层流送风的房间，一般说来，该房间会比走廊略高，而洁具间则会比走廊略低，但是对于负压而言，工艺要求让位于生物安全需求，走廊此时维持最高压是正确的。但是依然有一些房间因为本身并无生物安全问题，比如灭菌后室，这个房间完全可以和负压走廊同等级或略高，甚至设置成正压都是可以接受的，设置成相对走廊的负压反而会有非常大的生物安全和交叉污染风险。

另，空调设计时，先定压差是通常的做法，漏风量是必须要考虑的。一旦在设计完成后再次调整压差，如果设计余量较小，空调系统会异常难以调整。

个人认为：凡是涉及到走廊的，必须按照：生物安全、工艺需求、gmp要求这样的顺序对压差问题进行综合性的风险分析，而不宜按照某一条法规进行硬性规定。 这里面还漏了一条，即国家的强制规范。一般说来，设计时，强规高于任何规范（比如消防，比如危险品），有特殊要求的除外。

我上张图，我们的设计，经过欧盟确认过的压差分布。又想了想，不合适，这涉及到整个的厂房布局和工艺流程，过几天我单独画一张传上来，把人流、物流、物品准备间、工艺房间、洁具间、灭菌后室等功能房间全部带上，还有传递窗、灭菌柜、层流罩这些通用设备都画上去，涵盖所有GMP要求压差的地方，按照正负压的不同画一张平面上来，大家可以一起探讨。