中、美科学家发现一种新的天然胰岛素

凯博思

最近埃默里大学、斯克利普斯研究所、中国医学科学院、河南大学等在Diabetes杂志发表了一个新的小分子胰岛素受体激动剂[10]，能模拟胰岛素的生理作用，对正常、I型糖尿病、II型糖尿病小鼠均有很强的降糖作用。

中国人对于天然药物有一种天生的好感，对于转基因方法生产的胰岛素则是莫名的恐惧，各路神棍打着植物胰岛素、天然胰岛素的旗号行骗。降糖中药确实是有的，比如天芪降糖胶囊还做过不大不小的临床试验[1]，但疗效一般都不怎么好，胰岛素的地位无可撼动，特别是对于I型糖尿病。

国外也一直在寻找可以代替胰岛素的药物，自己凭空设计不出来，于是想到了天然产物。1999年Merck取得突破性进展，他们发现真菌（Pseudomassaria sp.）提取物L-783,281能够激活胰岛素受体（EC50=3-5 μM）[2]，后来优化出了活性更高的化合物(EC50=0.3 μM)[3]。

L-783,281系列化合物有一定的降糖效果，但激活胰岛素受体的能力比起胰岛素来还有不小的差距，150 mg/kg的L-783,281或者10 mg/kg优化后的化合物相当于中等剂量胰岛素（0.4 unit/kg）效果的30%[4]。

L-783,281是醌类化合物，这是药物化学家非常讨厌的结构类型，虽然做了一些实验证明没有醌类可能的毒性，但终究是个潜在的隐患。另外L-783,281本身也存在脱靶现象，比如对IGFIR、EGFR也有微弱活性，后来又发现激活TRK神经营养因子受体[5]，加上当时Merck糖尿病pipeline中有更靠谱的DPP-4抑制剂西格列汀，L-783,281最终没能走更远。

后来大家陆续鉴定了一些化合物[6-9]，要么仍是醌类结构[9]，要么结构简单到让人不敢相信[6]，要么脱靶命中EGFR[8]，让人摸不着头脑。这些研究归根结底指向了一个问题，化合物与胰岛素受体结合的瞬间发生了什么？Merck的论文中推测是诱导了构象变化，但至今没有人拿到直接证据，我们能看到的只是胰岛素受体激活后的一些现象。

这次糖尿病杂志报道了毛壳色菌素4548-G05 [10]，10 μM的4548-G05与25 nM的胰岛素效应相近，大约是100 nM胰岛素效应的一半。5 mg/kg的4548-G05对I型糖尿病、II型糖尿病小鼠模型均有效，血糖浓度大约降低20%左右，未发现明显的毒性。

研究人员做了4548-G05与胰岛素受体的分子模拟对接，显示4548-G05结合到了胰岛素结合位点外面的一个区域，但仍然没能说明胰岛素受体是如何被4548-G05激活，当然更不能说明4548-G05与胰岛素激活受体后的细微差异，况且分子对接结果本身是可信度最低的证据。

4548-G05的动物实验数据是非常不错的，但目前FDA对糖尿病药物副作用控制得非常严格，心血管风险超30%就得追加试验，超80%就没有上市可能，药企没有胆量开发分子机制不明的降糖药，糖尿病药物的后期试验规模动辄数千例，如果失败损失不是一点点。

4548-G05分子机制研究的关键一步是得到4548-G05与胰岛素受体结合时的准确构象，弄清楚从4548-G05结合到受体磷酸化这个时间段的细微变化，否则很难让人相信小分子4548-G05具备胰岛素的功能，不过这个应该够发CNS了，做出来真不太容易。

另外，胰岛素受体属于激酶靶点，与它结构相似的蛋白有很多，不少是跟生长因子有关的，

深入的杂泛性研究很有必要，尽可能排除脱靶效应，避免长期使用后产生未预测到的副作用。

胰岛素受体激动剂的市场潜力是非常大的，与一般的口服降糖药不同，他不仅对普通II型糖尿病有效，对胰岛素绝对缺乏的I型糖尿病也有效，甚至说还能克服胰岛素耐受性，可能比口服胰岛素还逆天。4548-G05成功的可能性微乎其微，但市场也肯定不止100亿吧！

原帖地址：http://keybos.com/biology/883.shtml

幻影

糖尿病患者的福音。终于可以敞开吃了！

syhorchid

神奇的植物胰岛素

wangjin1023

神奇

郝小琴

若真是这样的话，真是给糖尿病患者带来福音啦