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本帖最后由 沁人绿茶 于 2015-2-17 09:26 编辑
今明两天与你分享原料药的GMP认证缺陷分析，今天先共享【GMP缺陷分析集锦8】江苏省８４家原料药实施新版药品ＧＭＰ认证缺陷分析，更多精彩请时时关注蒲公英制药技术论坛后续帖子。
江苏省８４家原料药实施新版药品ＧＭＰ认证缺陷分析 摘要：目的为原料药生产企业实施新版药品ＧＭＰ和进一步完善质量管理体系提供参考。对125家次原料药生产企业在新版药品ＧＭＰ认证中发现的缺陷情况和主要问题进行了统计和分析。原料药生产企业应在质量管理体系、人员培训、验证管理和文件管理等方面，规范各项药品生产质量管理活动。 原料药是生产药物制剂的原料，是制剂的有效活性成分，其质量直接影响到制剂的安全性和有效性。本文通过汇总分析我省原料药生产企业实施新版药品ＧＭＰ存在的缺陷情况和主要问题，探讨相应的改进方法和措施，旨在为原料药生产企业实施新版药品ＧＭＰ和进一步完善质量管理体系提供参考。 １ 检查情况 自２０１１年3月1日新版药品ＧＭＰ施行以来，截至2013年12月31日，江苏省共组织原料药的新版药品ＧＭＰ认证现场检查１２５次，涉及８４家企业的４０个无菌原料药和３１３个非无菌原料药。检查发现缺陷项目１１２２项，其中严重缺陷０项，主要缺陷２４项，一般缺陷１０９８项。缺陷项目的汇总分类情况见表１原料药新版药品ＧＭＰ认证发现的缺陷项目分类汇总表，高频出现的缺陷情况见表２原料药新版药品ＧＭＰ认证出现频次较高（≥１５）缺陷项目表。
从表１可以看出，缺陷项目所占比例较大的为设备、质量控制与质量保证和文件管理章节，分别占总缺陷项目数的１８．４％、１７．２％和１５．７％；
从表２可以看出现场检查所发现的缺陷项中，机构与人员章节的第２７条、验证与确认章节的第１４８条和文件管理章节的第１７５条出现的频次较高，分别占检查企业数的５５．２％、３２.０％和３２.０％；设备、文件管理和质量控制与质量保证章节涉及的高频缺陷项目最多，均为４条。 ２ 存在的主要问题 ２.１ 机构与人员 机构与人员方面的缺陷主要表现为 人员培训不达标，如未根据员工所从事的具体岗位开展有针对性的培训； 未对培训效果进行评估或培训效果不理想，现场检查发现员工不能严格按照相关标准操作规程熟练地进行生产操作，在质量检验、在高风险的合成操作岗位，未按要求戴防护目镜、面具等防护措施； 对生产管理和质量控制过程中出现的偏差（或ＯＯＳ等）不能有效识别并进行偏差处理。 ２.２ 厂房与设施 在厂房与设施方面的缺陷，主要表现为 退货品库无通风或温湿度监控设施； 未监控空气净化系统回风的温湿度； 原料药的混粉、分装等产尘工序，缺少有效的捕尘设施或未监控功能间的压差； 多个原料药品种共用厂房、生产设施和设备，未评估其存在的污染和交叉污染的风险并完成评估报告。 ２.３ 设备 设备方面存在的缺陷主要有： 设备的安装不符合规定，如洁净区的离心机母液排放管直通化工区（一般区）且无空气隔离措施、纯化水系统前处理设施的巴氏消毒测温装置未选择最差点； 制定的预防性维护计划内容不完整或未及时对设备进行维护，现场发现设备有垫圈老化、局部表面有锈斑和所附的记录装置不能正常打印等情况；设备清洁不彻底或已清洁的设备未在干燥条件下存放。 ２.４ 物料与产品 物料与产品方面存在的缺陷，主要表现为 物料的管理不规范，不能严格防止污染、交叉污染、混淆和差错，如物料货位卡未记录取样数量或账物不符； 生产中产生的母液、溶剂和活性废弃物等交接记录内容不全； 原料标签内容不全，缺生产厂商的原始批号等信息； 原料包装破损后采取的防污染措施不达标； 对于存在多种规格的化工原料未区分物料代码； 需在阴凉、避光等特殊条件下贮存的物料或中间产品未按规定存放。 ２.５ 确认与验证 确认与验证方面的缺陷，主要表现为 设备确认内容不完整，如真空干燥箱的确认缺少热分布实验； 双锥回转真空干燥机的确认缺少转速、真空度、装料系数等； 验证方案设计不合理，如无菌原料药无菌工艺验证方案中设计的工艺模拟条件，不能体现“最差条件”； 原料药粗品贮存有效期的确认方案中，未规定包装形式，检测内容缺少有关物质等关键检查项目； 验证过程中的部分数据和分析内容收集不完整，如无菌原料药培养基模拟灌装试验中，缺少培养基批号、铝桶灭菌记录打印纸等。 ２.６ 文件管理 文件管理方面的缺陷，主要有 文件制定内容简单、不确切，缺乏可操作性； 记录设计不合理，如批生产记录未预留足够的空格填写设备编号、工艺参数、生产操作等信息，不能反映实际生产过程中的多次离心、多批物料的称量等生产操作； 未制定空气净化系统的消毒、洁净服的清洗等操作规程或无记录；未制定溶剂的回收操作规程并建立回收溶剂的质量标准。 ２.７ 生产管理 生产管理方面的缺陷，主要表现为 生产区存放的物料、使用的设施设备和正在进行生产操作的功能间等无状态标识或标识内容不全； 生产过程中采取的防止污染和交叉污染的措施不达标，如筛网使用前未进行完整性检查、多品种车间品种专用的滤芯或滤袋未实行编号管理、干燥设备的压缩空气缺少终端过滤等。 ２.８ 质量控制与质量保证 质量控制与质量保证方面的缺陷，主要有 取样人员未经书面授权，取样规程内容不详细，未规定分样方法、需进行微生物限度检查等样品存放容器的要求等； 检验记录内容不完整，缺检验仪器的编号、对照品的来源与批号、检验环境的温湿度记录等；供应商档案内容不全，缺化工原料的质量标准、检验报告、生产厂商的名称等； 偏差调查不全面，未对主要偏差和ＯＯＳ等启动预防和纠正措施（ＣＡＰＡ）； 变更控制未进行评估； 培养基未进行适用性检查，试剂配制记录内容不全，检定菌种销毁记录缺菌种编号和时间等信息； 对照品管理不规范，如未建立工作对照品的质量标准，工作对照品的制备操作规程不完整，对照品使用未注明首次开启日期等。 ３ 建议与对策 ３.１ 健全质量管理体系 新版药品ＧＭＰ参考国际先进经验，结合我国国情，按照“软件硬件并重”的原则，贯彻质量风险管理和药品生产全过程管理的理念，强调了建立质量管理体系的重要性。原料药生产企业应在全面、深入了解质量管理理念的基础上，构建符合企业自身实际和持续发展需要的、行之有效的质量管理系统；应在ＧＭＰ管理中强化风险管理意识，通过完善供应商审计、变更控制、偏差处理、持续稳定性考察、产品质量回顾分析等质量要素，规范原辅料的购进、原料药生产工艺变更、生产关键环节的控制和管理、发现问题的调查和纠正、上市后药品质量的持续监控等活动，促进企业质量管理水平的提高。 ３．２ 加强人员培训 人员培训是出现频次最高的缺陷项目，也是原料药生产企业实施新版ＧＭＰ普遍存在的一个问题。原料药生产企业实施新版药品ＧＭＰ的水平，很大程度上取决于企业人员能否熟练掌握新版药品ＧＭＰ的理念和要求。虽然企业都制订了年度培训计划，开展了新版药品ＧＭＰ知识等的培训，但培训效果不理想。 为了更好的实施药品ＧＭＰ，保证原料药的质量，企业在ＧＭＰ培训方面应根据自身的实际情况，科学制定培训计划，有组织、有针对性地开展培训工作，重视培训效果的评估；培训的内容除新版药品ＧＭＰ相关知识外，还应加强岗位操作理论知识和实践操作技能的培训，对药品ＧＭＰ实施过程中的薄弱环节如风险管理、偏差、变更等内容应进行系统培训，确保员工在生产和质量管理过程中能熟练运用［３］；培训应以制度化、规范化管理为目的，充分调动员工的主观能动性，在原料药的生产和质量活动中，主动、自主实施新版药品ＧＭＰ。 ３.３ 强化验证管理 验证一直被认为是药品生产企业实施药品ＧＭＰ认证过程中的薄弱环节。近年来，由于药品ＧＭＰ认证的实施、ＡＰＩ的审计、各类验证指导用书的出版等，极大地提高了原料药生产企业验证管理的水平。 但从目前的现场检查情况看，原料药生产企业还应从以下几个方面强化验证管理： ①要充分认识验证工作的重要性，根据生产和质量管理的实际情况如生产工艺、原辅料的变更以及产品质量年度回顾审核结果等科学制定验证计划、编制验证方案，注重验证原始数据的搜集、分析和评价以及验证过程中的偏差处理等，做好验证文件的归档保存工作。 ②有针对性地开展验证工作.验证内容除厂房设施设备、生产工艺、分析方法等日常的验证工作外，还应结合原料药工艺复杂、合成路线长等实际情况，有针对性地开展验证工作。如多个原料药共用生产设施、设备的，应充分评估其存在的风险，并经清洁验证确认现有的清洁方法能有效的防止污染和交叉污染；溶剂回收使用的，应根据回收溶剂的用途制定恰当的质量标准、监控回收溶剂中杂质的含量，通过验证确认溶剂的回收方法及回收的溶剂用于原料药生产的可行性；对于需冷藏冷冻等特殊条件下保存的原料药，应验证其转运环节产品的保存方式能否满足其贮存条件，并对整个转运过程中的温度进行监控和记录。 ③做好无菌原料药的无菌工艺模拟验证。由于目前尚无针对无菌原料药的无菌工艺模拟验证的相关法规要求或指南，验证工作难度较大。无菌原料药生产企业在进行无菌工艺模拟验证时，应参考无菌制剂的培养基模拟灌装试验原则要求，在全面评估无菌原料药生产工艺的基础上确定验证的范围和试验条件，并建立科学的判定标准，如根据物料的状态，确定工艺模拟方式是分段模拟还是一次性全部模拟，并选择适当的液体和固体模拟介质；根据原料药的实际生产批量和周期确定模拟验证的批量和持续时间，并重点关注物料在各工序转运过程中的暴露环节等。 ３．４ 规范文件管理 文件是质量保证系统的基础要素，是企业实施ＧＭＰ的依据和行为准则。原料药生产企业ＧＭＰ认证检查中发现的“操作规程可操作性不强”、“记录内容简单”、“文件规定与实际操作不一致”、“记录缺失”等缺陷，表现在人员、设备、物料和产品、生产管理、质量管理和验证等多个方面。原料药生产企业应对照新版药品ＧＭＰ的要求，审核自己的文件系统，及时修订和细化不符合规范和要求的地方，规范文件的制定、审核、批准和发放，制定详细的操作规程，编制反映原料药实际生产操作和检验过程的批生产记录和检验记录等；通过加强培训、建立激励机制等措施，提高企业各级员工的业务能力和工作积极性，确保设备的预防和维护、物料的管理、偏差管理、变更控制和验证等各项生产和质量管理活动能有效的实施，及时、完整地记录，真正体现企业的一切活动有章可循、责任明确、照章办事、有案可查，达到有效管理的目的。 ４ 结语 药品ＧＭＰ是不断发展的，原料药生产企业应对照新版GMP的标准，结合自身的实际情况，规范各项药品生产质量管理活动，确保始终如一地生产出符合预定用途和注册要求的产品。
作者：王闻珠
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