制剂生产经验汇总（转帖）

宋丹阳

我在做地塞米松磷酸钠注射液时用40%丙二醇和注射用水做溶剂，灭菌后灯检、印包均发现有结晶，经振摇后溶解，存在的问题：
1、析出结晶是什么原因，如何处理 ?
2、丙二醇成本很高，能否用别的溶剂代替  
分析是不是现在温度低造成的。加丙二醇是用来防止地塞米松磷酸钠水解，经查阅文献，有说是用国产原粉会产生这种现象，如果进口原粉就好多了。
解决办法：在灭菌检漏过程中温度变化快而引起局部溶质过饱和而形成晶核，引起结晶，所以我采取先检漏后灭菌和将检漏红水加热的方式，要好多了。但还有部分结晶，经振摇后不能溶解，我分析是否是地塞米松磷酸钠水解产生地塞米松而引起 。丙二醇用20%就可以了，然后少加点亚硫酸氢钠。这样药液的稳定性就比较好。我们上次就是这样做的。挺好的。

宋丹阳

工艺（或经验）： 做一个中药提取物（含有双健）的注射液时，加入焦亚硫酸钠0.05%解决了 uodO^5"-
　出现问题： 含量下降的很厉害，1天降50%  
　可能原因分析： 含有双健的化合物在水溶液中易氧化

　解决办法： 加入抗氧剂可以防止含量下降！

  处理后结果： 1年下降3%

宋丹阳

出现问题： 曾做过一片剂的薄膜包衣，在包衣过程中出现衣膜鼓泡，造成产品不合格。
　　可能原因分析： 经分析原因是为缩短片剂的崩解时间，在其中加了崩解剂羧甲基淀粉钠，造成包衣过程中吸水膨涨。
　　解决办法： 改用提高颗粒均匀度的方法，不加崩解剂。 `
　　处理后结果：包衣合格，崩解时限基本没变化。


原因：含原生药材得制剂微生物限度易超标。
办法：20％乙醇和1％得柠檬酸溶液配合使用。
抑菌效果好，适用固体制剂。

宋丹阳

维生素C注射液（5ml：0.5g)  
一、处方： 维生素C 10.4g
碳酸氢钠 49g
亚硫酸氢钠 2g  
依地酸二钠 0.05g
注射用水加至 1000ml
二、制法：
于容器中加入配制量80％的新鲜注射用水，通二氧化碳饱和，然后加维C溶解，再分次缓缓加入碳酸氢钠，至无二氧化碳产生。加入已溶解完全的依地酸二钠溶液和亚硫酸氢钠溶液，搅拌均匀。调PH至6.0-6.2，最后加已用二氧化碳饱和的新鲜注射用水至全量，继续通入二氧化碳，滤过，在二氧化碳气流的条件下灌封，立即以100℃流通蒸汽灭菌15min )
三、处方制法分析：
    维生素C的主要性质分析：维生素C易被氧化，降解速度受pH及金属离子的影响程度较大，所以处方和工艺主要针对此而设计。（抗坏血酸为5元内酯环的烯二醇，在pH4～7时，抗坏血酸与去氢抗坏血酸程平衡状态，若pH值继续增高，去氢抗坏血酸的内酯环发生碱催化水解，产生2、3－二酮古罗酸，其钠盐呈黄色，并且其可以进一步分解产生2、3、4－三羟丁酸＆草酸，反应过程中，金属离子（特别是铜离子）对其有催化作用。）

（一）工艺方面的分析：  
1、通入二氧化碳的目的：主要是除去水中的氧气。如果维生素C溶液在通CO2不足，过滤时间长的话，药液接触空气多，或者在没有密闭的情况下很快被氧化成去氢抗坏血酸，若此时及时通足二氧化碳和密闭，可使反应逆转，否则，将进一步水解氧化。
2、加入抗氧剂的目的：通足了二氧化碳后，维生素C仍能在无氧的条件下降解成糖醛（黄色），称之 为绝氧降解，所以需要加入抗氧剂，目前来说焦亚硫酸钠和半胱氨酸合用的效果不错。加入依地酸二钠则是为了络合金属离子，进一步增加稳定性。
3、加入碳酸氢钠的目的：从安全性角度考虑，单纯抗坏血酸注射液显酸性，注射时刺激性较大，将其成钠盐后减少因pH过低导致的刺激性。另外，从物理化学角度来说维生素C的氧化还原电位随pH值而变，所以要选择事宜的pH值，加入碳酸氢钠的目的可以说是用来维持较好的pH值，此时溶液中抗坏血酸几乎全变成单氢型抗坏血酸阴离子，同时溶液中形成了碳酸盐的缓冲对，以维持溶液的pH相对恒定。另外，维生素C成钠盐，稳定性也存在有增加的可能。研究表明，pH在6～7的时候稳定性较好。  
4、工艺中间体pH为何在6.0～6.2：维生素C注射液的质量标准中的pH值要求在5～7，其中3讨论的最稳定pH在6～7，所以，中间体的pH首先应控制在6～7，但是，在配置过程中发现，pH有升高的现象，所以将中间体pH确定为6～6.2，操作后的pH大约为6.5，这样，更能保证有效期内，pH不会超过标准的限度。

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楼主好有心。

宋丹阳

工艺:****中草药注射液,采用浓配低温冷藏24小时后稀配,调整酸碱度,检测半成品含量后灌装于10毫升西林瓶中,115度灭菌30分钟.
存在问题:灭菌后可见异物明显增多,灯检合格率只能达到65%左右,具体为较短两头尖的白色线
状物及微量沉积物较多.
原因分析:由于原料提取,分离,纯化,精制等过程比较复杂,导致每次购买的原料纯度不一致,由于杂质成份复杂,导致制剂质量不稳波动较大.
解决办法:采用D301大孔树脂纯化原料.具体操作:将树脂装柱,酸碱处理;将原料配成浓溶液走柱,   控制流速和PH值,流出液经测定含量后按工艺配制,灌装,灭菌.灯检.
小结:原料经纯化后生产的注射剂经检测各项指标均达到标准要求,留样观察二年均无明显变化, 从根本上解决了***注射液灯检合格率低的问题.

宋丹阳

软胶囊配料问题  
在生产软胶囊的过程中,配料是一个最关键因素之一,需引起制剂者的高度注意.下面总结几点与大家讨论:
（１）药物本身是油类的，只需加入适量抑菌剂，或再添加一定数量的玉米油(或PEG400)，混匀即得。
（２）药物若是固态，首先将其粉碎过100～200目筛，再与玉米油混合，经胶体磨研匀，或用低速搅拌加玻璃砂研匀，使药物以极细腻的质点形式均匀的悬浮于玉米油中。
（３）软胶囊大多填充药物的非水溶液，若要添加与水相混溶的液体如聚乙二醇、吐温-80等时，因注意其吸水性，因胶囊壳水分会迅速向内容物转移，而使胶壳的弹性降低。
（４）在长期储存中，酸性内容物也会对明胶水解造成泄漏,碱性液体液体能使胶壳溶解度降低，因而内容物的PH值应控制在2.5～7.0为宜。醛类药物会使明胶固化而影响溶出；遇水不稳定的药物应采用何种保护措施等，均应在内容物的配方时考虑(如加入药物稳定剂＼抗氧化剂)。

问题：淀粉作底料，中药提取浸膏喷雾制粒后压片崩解不合格
分析：由于处方中采用纯中药浸膏制剂，在浸膏提取时，中药材的投料是经验值，原辅料比不确定，浸膏量过多，黏性强而崩解慢。醇提水不溶性浸膏崩解延缓更明显。
解决：增加淀粉投料量，崩解合格。
小结：问题出现后，我查过很多资料，也在论坛上发贴求助，大多数人都认为需加入其他崩解性强的崩解剂，这无疑中增加了成本。解决问题的关键还是要从一开始查起，不管你的经验值有多可靠。

宋丹阳

我在制作软胶囊的化胶岗位工作，制胶的中的经验和大家分享：
1.
胶丸内液体膨胀系数较大时，高温易发生爆裂，低温易发生气泡和凹坑，可采用将其放入15摄氏度的饱和蒸汽下，气泡消失。

2. 胶液中加百分之7-10的蔗糖可提高成品率和降低成品在低温下和干燥条件下的脆性。

宋丹阳

小儿氨酚黄敏颗粒中的对乙酰氨基酚部分分解成对氨基酚，主要原因是对氨基酚在水分过大时烘干所用温度偏高，易出现此现象，我们在进行对乙酰氨基酚溶液配制时，温度高于55度，保持一定时间，颜色发生变化，因此，对乙酰氨基酚应该在55度以下进行烘干，生产中控制进风温度。
另一方面是贮存条件的：对乙酰氨基酚在强光下原料能发生颜色变化，因此，生产时应注意太阳光的影响。在贮藏时也应该没有太阳光照射的地方，尽可能放在阴凉干燥处。
总之：对乙酰氨基酚应该注意高温、高湿、强光。

宋丹阳

泡腾片的制作应该根据实际情况进行研究，作为泡腾片制作原料应该是水溶性，酸、碱对其没有影响，并且原料尽可能吸湿性差的。在泡腾片制作中应该注意的有：
1、药物的性质。是否适合作成泡腾片 ?
2、酸、碱的选择。酸可以是单一的酸，也可以是复合酸，碱也一样。
3、辅料的选择：是制作泡腾片关键的工序。选择不合适会造成崩解时限长，易吸潮。特别是辅料不能选择水不溶性物料，因此，原则上是不加入除酸、碱的其它崩解剂。 }OZfsYPz}T
4、对于生产环境是要求严格：特别是车间的制粒、压片应该控制好温度和湿度。

.问题:小儿氨酚黄那敏颗粒作了N年,最近出现变色现象.颗粒类白色----黄色----棕褐色----黑色.分析原因:可能是水分导致对乙氨基酚氧化变色,其它原理不得而知.采取措施:<1>改进包材,增高防潮效果.<2>控制颗粒干燥的升温过程,降低成品水分.结果:通过加速试验结果稳定.希望做药剂的大师和有相同经历的同仁帮忙分析分析变色的真相!
5、包装材料的选取择特别应谨慎，一定要做加速试验和长期考察。
6、药品的贮藏一定要控制，应该在阴凉干燥处保存

宋丹阳

中药固体制剂常见问题解决方法
1.药膏制粒时太粘，不宜制粒。方法加适量的酒精一块制软才，然后制粒，解决。
2.中药原粉片松片，加入一定量的阿拉伯胶或明胶制颗粒，问题解决。
3.中药成品微生物检测超标，钴60照射，解决。
4.中药膏微生物超标，重新煮沸后密闭保存，并检查原来的浓缩系统是否有生水漏入，是否有交叉污染，解决。

小李飞刀

写的比较乱

宋丹阳

出现的问题：我在生产***胶囊微量充填时，突然用某一批原料时出现装量差异不合格 、有的还出现大量的空胶囊。 z Q|x>3 
原因分析：***胶囊工艺原辅料混匀后直接填充，并且进行微计量，故对设备的充填性要求较高，原来设备已经经过验证非常好，怎么会出现这样的情况呢？
解决办法：经过对设备的仔细观察发现，原来，胶囊药柱由于重量太小，在下落的过程中，被真空吸尘器给吸入了吸管里，本来是清洁计量针的，结果把药柱也给清洁走了，后来，降低真空度，问题得到解决！ g$T_yT''
经验：如果你的产品是粉末直接填充（不经制粒），一定要仔细观察，确定相应的技术参数合适后在进行充填，尤其是微囊的充填，并且没有自动称量检测设备的时候。


工艺（或经验）： 原来我公司在胶塞清洗时使用0.22微米滤芯过滤后的注射用水直接漂洗。待漂洗后使用对漂洗水的可见异物检查来判定胶塞清洗是否合格。
　　出现问题： 公司在生产***注射剂时出现一种问题,胶塞漂洗合格后使用灭菌前不溶性微粒检查合格，但灭菌后不溶性微粒检查不合格，特别是含氯化钠的品种。
　　可能原因分析： 胶塞在长时间运输、摩擦后会有一些细小的颗粒脱落，同时在摩擦后产生静电，胶塞就吸附了这些小颗粒，在灭菌时随着温度升高，和氯离子的作用，此时胶塞上吸附的小颗粒脱落到药液中。导致成品不溶性微粒检查不合格。   v
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　　解决办法： 在胶塞清洗之前使用0.9%氯化钠溶液对待清洗的胶塞进行浸泡5min。后再进行清洗，再最后一次清洗后使用清洗水进行氯离子残留的检查，检查合格后即可使用。
　　处理后结果： 在对胶塞进行上述处理后成品不溶性微粒检查均在《药典》范围内
　　小结： 在生产中证明方法的正确可行

宋丹阳

我最近在生产*****胶囊的填充时,发现了几个问题  
1.有时会出现空胶囊,填充不了料.
2.出现一些胶囊的填充量不足,不好筛选出来

3.每组填充6粒,总有一粒偏重或偏轻 
分析:
  我所用的颗粒是经过制粒后再拿来填充的,对于出现空胶囊,填充不了料.,我个人认为是颗粒不均匀和流动性也不好,后加点硬脂酸镁稍好点利用风机可把空胶囊筛选出,一些胶囊的填充量不足,不好筛选出来
【问题】公司目前生产的藿胆丸，用WZ-180中药制丸机制丸，制丸速度慢，容易断条。
【分析】制丸速度慢是因为出条速度比较慢，而导致这个的原因认为是藿胆丸主要药材广藿香叶细粉本身材质比较轻，不扎实，粘性差，在制丸时需要挤压较常时间才能出条。而原料粘性差，是容易断条的主要原因。
【试验】针对以上分析的两个问题，先后以不同比例的淀粉浆来调整药材轻的性质，同时以明胶作为粘合剂，来防止出条容易断，虽然有所改善，但以此方法来生产，速度比较慢，生产效率低。
【总结】要解决生产慢的问题，则应考虑如何改善药材轻质问题，使之物料扎实，同时在加大物料的粘性，方能解决。

宋丹阳

粉散剂结块问题
相信大家在针对粉散剂这块时，最大的问题莫过于粉散剂吸潮易结块。
所以针对这些问题我们要做的就是：
第一：控制温度，计量高于国家标准。
第二：控制湿度，尽量高于国家标准，
第三：加入第三方载体，与药物不发生反应的抗结剂。
第四：改良药物晶体表面结构或者在表面增加一种疏水基物质，防止与表面与外界的潮湿的空气反应。
第五：部分中药粉末应该先与抗潮湿的疏水基表面载体进行混合。

宋丹阳

薄膜包衣质量缺陷的影响因素及对策：
随着这几年高效包衣机和薄膜包衣液技术的飞速发展，其已成为国内片剂生产的主流。但国内薄膜包衣质量检测和评定的许多指标还处在人工目测阶段，难以定量定性地作出评价。然而，对薄膜包衣质量评价的内容很多，常有表面粗糙度、表面光泽度、膜厚度均匀性、薄膜衣的缺陷等，本文着重对只能肉眼观察评判的薄膜衣的缺陷加以阐述，并就薄膜包衣质量缺陷的影响因素及对策作一探讨，目的为薄膜包衣生产提供借鉴和努力方向。所形成包衣膜的缺陷常有：开裂、标识架桥、剥落、皱皮、花斑、粘结、色泽差异、针孔及气泡等，以下就这些缺陷形成原因或影响因素作探讨，并提供相应对策。
1.开裂
现象：片剂周边薄膜衣破裂。
影响因素：
（1）片芯质量不好，脆碎度或硬度过低，以及由于冲头磨损造成片芯边缘产生毛刺；
（2）片芯内含有高膨胀系数的辅料或片芯受潮而产生膨胀，又加上薄膜的强度不够，这样会在片面最脆弱、边缘部位发生破裂；
（3）在包衣过程中，包衣溶液雾化速度太慢而不能及时保护片芯的边缘；
（4）包衣溶液中固含量选择不当、包衣滚筒转速过快、喷量太小；
（5）喷雾速度降低，入口气温增加能够增加边缘开裂的发生率[2]。
对策：
（1）提高片芯质量；
（2）正确设计包衣溶液配方，且选择膨胀系数低的片芯辅料；
（3）在包衣初期，适当降低包衣滚筒转速，且适当增加包衣溶液的雾化量；
（4）选择适当的包衣溶液中固含量，适当调节包衣滚筒转速及喷量的大小。
2.标识架桥
现象：薄膜脱离片芯的标识部分，形成一条跨过标识的架桥，架桥形成之后，标识不能被确认（即刻字片上的衣膜造成标志模糊）。
影响因素：（1）标识架桥现象往往出现在干燥薄膜收缩时，主要由于薄膜的机械参数不合理（弹性系数过高、膜强度较差、粘附性不好）以及薄膜干燥过程中产生的回拉力共同所致。由于薄膜包衣中的干燥过程是一个逐渐进行的过程，当溶液雾化堆积到片芯表面时，热风使溶剂蒸发和膜固化，随包衣时间的延长，逐渐有一部分溶剂来不及蒸发而暂时留在薄膜内。而随后的热风加热过程会使这部分溶剂慢慢挥发，它占据的空间就要通过薄膜本身的回缩来替代，但此时的固化反应会使薄膜回缩非常困难。如果薄膜材料的塑化比较充分的话，它可通过薄膜材料中高分子键之间的迁移来解决。但在实际情况下，不可能塑化那么完全，一旦溶液处方增加塑化效果，则薄膜本身的强度也随之降低。如果上述情况发生在片芯表面冲痕或字母图案上，且薄膜的附着力又不强时，高回缩力会将薄膜回缩，从而发生架桥现象，使片芯表面的印痕消失；
（2）喷雾速度降低，入口气温增加能减少架桥。
对策：（1）放慢包衣喷速，降低干燥温度，同时应注意控制好热风温度。
（2）降低回缩力（如使用低分子量聚合物或增加增塑剂浓度）或使用高附着力的溶液。
3. 剥落
现象：包衣有缺损部分，基片暴露，常会兼有龟裂和开裂。
影响因素：
（1）首先是产品表面与包衣溶液的理化特性阻碍了粘着性能。在薄膜包衣过程中，总希望得到一层连续的包衣薄膜，而不是许多独立的衣层。因此在包衣中，每次必须有足够的包衣材料以溶解前一衣层的一小部分薄膜，使包衣溶液达到最大限度的结合。如果干燥速度太快，就会使二次包衣之间达不到有效的结合，从而使薄膜发生分层或剥落现象。有时剥落现象与溶液中固体物质浓度直接有关，这些固体能干涉薄膜，以致无法形成连续性薄膜而剥落；
（2）包衣溶液中固含量选择不当、包衣滚筒转速过快、喷量太小；
（3）剥落与雾化控制及干燥过程中出现的问题紧密相关。
对策：
（1）通过设计正确的溶液配方及选择合适的干燥速度；
（2）选择适当的包衣溶液中固含量，适当调节包衣滚筒转速及喷量的大小。
4. 皱皮(又称桔皮)
现象：指粗糙的衣膜，外观类似桔皮。
影响因素：
（1）在薄膜包衣过程中，如雾化压力不足或雾化不充分，包衣溶液在片芯表面分布不均，或者干燥速度过快，干燥温度过高，均使包衣溶液来不及在片芯上铺展并形成光滑的衣层就已干燥，使包衣表面出现桔皮样的粗糙现象；
（2）a.喷雾速度过低、b.干燥空气体积过量或温度过高、c.雾化气压/ 体积过量或过低，这三种因素可导致雾滴干燥而形成皱皮。
对策：（1）通过控制溶液蒸发速度，降低干燥速度，增加
雾化压力，即可解决这种缺陷；
（2）调节包衣配方中固体含及降低包衣溶液的粘
度，对解决此问题也有帮助；
（3）确保雾化过程的“恒压变量”的控制。
5. 花斑
现象：包衣颜色分布不均匀而引起的斑点
影响因素：
（1）由于配包衣液时搅拌不匀或固体状物质细度不够所引起的，以致在正常的包衣时间内无法使溶液混合均匀而产生色泽不均匀现象；
（2）由于色素使用水溶性染料，在干燥过程中色素随水分子迁移而引起的花斑；
（3）由于增塑剂的迁移使溶于增塑剂中的色素分布不均而引起的花斑；
（4）有些药品组分中含油性物质，其也可穿透薄膜，并在片面上显示油斑。
对策：
配包衣液时应充分搅拌均匀。6. 粘结
现象：片剂包衣过程中短暂的粘附在一起，而后又分开，会形成部分未包衣的表面，但在包衣过程中却很难发现。
影响因素：包衣溶液的施加量太大，干燥速度又太低，而造成片床表面潮湿，违反了溶剂蒸发平衡原则而最后导致药片相互粘连。这样粘连片芯在包衣滚筒内的不断转动过程中又会相互分开，使粘连处薄膜破裂。
对策：（1）适当降低包衣溶液的雾化量，提高热风温度，
加快包衣滚筒的转速等；
（2）优化包衣配方，在粘度允许的范围内，增加包衣溶液中的固定含量。
7. 色泽差异
现象：片面间有色差。
影响因素：雾化时喷射角度的扇面不均、包衣溶液中固含量过度或包衣滚筒转速慢。
对策：调节好喷枪雾化面的角度，降低包衣溶液中的固含量，适当提高包衣滚筒的转速。
8. 针孔
现象：泡沫破裂后，薄膜衣层内形成塌陷小孔。
影响因素：
由于配制包衣液时卷入过多空气而引起的。
对策：配液时应避免卷入过多的空气。
9. 气泡
现象：气体雾化过程中，未破裂的泡沫使薄膜中保留小气泡（ 表现出现类似“喷霜”现象）
影响因素：热风湿度过高、喷程过长、雾化效果差引起的。
对策：
应适当降低温度，缩短喷程，提高雾化效果

彩虹

很好的资料，最好发个压缩文件

幻影

部分内容重复了。排版真不容易阅读。。

北重楼

感谢分享！

syhorchid

谢谢分享