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本帖最后由 石头968 于 2015-5-14 16:10 编辑
按照以前的习惯，药企所有的厂房、设施、设备、系统、工艺、方法、SOP，首次确认和验证结束后，在验证报告或者验证合格证书上，都会标明验证的有效期，而且标明下一次验证的时间，这就是所谓的周期性再验证或者再确认。 以前如果哪一台设备不制定再验证周期，检查员就会给一个不大不小的缺陷。 而现在呢，大家经常问我，什么什么再验证周期定多长多长时间？如何如何评估什么什么的再验证周期？ 以前，我的回答通常是：根据厂房、设施、设备、系统、工艺、方法、SOP……本身的“技术先进性、方法合理性、质量稳定性、运行可靠性、预维护有效性”进行风险评估，确定一个再验证周期先执行，然后根据实际运行状况、质量回顾情况、偏差变更事故情况、再验证情况，确定再验证周期的调整。 而现在呢，我也学了一些新版 GMP的要求，我想讨论一下到底哪些项目需要定期再验证或再确认？2010版GMP： 第一百四十二条：当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门批准。 第一百四十四条：确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。 附录1 无菌药品 第四十七条：培养基模拟灌装试验的首次验证，每班次应当连续进行3次合格试验。空气净化系统、设备、生产工艺及人员重大变更后，应当重复进行培养基模拟灌装试验。培养基模拟灌装试验通常应当按照生产工艺每班次半年进行1次，每次至少一批。 第六十四条：应当定期对灭菌工艺的有效性进行再验证（每年至少一次）。设备重大变更后，须进行再验证。应当保存再验证记录。 附录2 原料药 第二十二条：验证的方式：（一）原料药生产工艺的验证方法一般应为前验证。因原料药不经常生产、批数不多或生产工艺已有变更等原因，难以从原料药的重复性生产获得现成的数据时，可进行同步验证。 （二）如没有发生因原料、设备、系统、设施或生产工艺改变而对原料药质量有影响的重大变更时，可例外进行回顾性验证。 附录 确认与验证（征求意见稿） 第二条：企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认和验证的范围和程度应根据风险评估的结果确认。确认与验证应当贯穿于产品生命周期的全过程。 第十九条：工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。工艺验证应当包括首次验证、影响产品质量的重大变更后的验证、必要的再验证以及在产品生命周期中的持续工艺确认，以确保工艺始终处于验证状态。 第二十一条：首次工艺验证应当涵盖该产品的所有规格及使用的生产线。企业可根据风险评估的结果采用简略的方式进行后续的工艺验证，如选取有代表性的产品规格或包装规格最差工艺条件进行验证，或适当减少验证批次。 第二十五条：如未按照第二十四条要求进行预先的风险评估，企业应当至少进行连续三批成功的工艺验证。对产品生命周期中后续商业生产批次获得的信息和数据，进行持续的工艺确认。 第二十七条：如企业从生产经验和历史数据中已获得充分的产品和工艺知识并有深刻理解，工艺变更后或持续工艺确认等验证方式，经风险评估后可进行适当的调整。 第五十一条：对设施、设备和工艺，包括清洁方法应当进行定期评估，以确认它们持续保持验证状态。 第五十二条：关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期效果。 第五十三条：应当采用质量风险管理方法评估变更对产品质量、质量管理体系、文件、验证、法规符合性、校准、维护和其它系统的潜在影响，必要时，进行再确认或再验证。 第五十四条：当验证状态未发生重大变化，可采用对设施、设备和工艺等的回顾审核，来满足再确认或再验证的要求。当趋势出现渐进性变化时，应当进行评估并采取相应的措施。 附录 计算机化系统（征求意见稿） 第六条：计算机化系统验证包括应用程序的验证和基础架构的确认，其范围与程度应当基于科学的风险评估。风险评估应当充分考虑计算机化系统的使用范围和用途。验证应当贯穿于计算机化系统生命周期的全过程。 第七条：数据转换格式或迁移时，应当确认数据的数值及含义没有改变。 第十七条：计算机化系统的变更应当根据预定的操作规程进行，操作规程应当包括评估、验证、审核、批准和实施变更等规定。计算机化系统的变更，应经过该部分计算机化系统相关责任人员的同意，变更情况应有记录。主要变更应当经过验证。
通过以上的学习，我们发现： 1、定期再验证： 关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证。如“培养基模拟灌装试验”“灭菌工艺的有效性”。首先要规定清楚哪些属于“关键生产工艺和关键操作规程”。 定期再验证的项目，很少很少，尤其是“厂房、设施、设备、系统”等硬件，更尤其是DQIQOQPQ，根本没有必要进行定期的周期性再验证，保持硬件验证状态的，应该是正常的操作、合理的维护、有效的预防性维护与校准。 2、回顾审核与评估： 对设施、设备和工艺，包括清洁方法应当进行定期评估，以确认它们持续保持验证状态，如果发生了不能保持验证过的状态的情况，就要经过适当的处理后再确认或再验证。 企业可根据风险评估的结果采用简略的方式进行后续的工艺验证。 当验证状态未发生重大变化，可采用对设施、设备和工艺等的回顾审核，来满足再确认或再验证的要求。 当趋势出现渐进性变化时，应当进行评估并采取相应的措施，有可能采取相应的措施后需要再确认或再验证。 3、变更： 影响产品质量的主要因素发生重大变更时，应当进行确认或验证。
那么主要因素要定义清楚。如关键的、主要的“原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法”。 尤其提到，计算机化系统的主要变更，应当经过验证。 4、生命周期： 确认与验证应当贯穿于产品生命周期的全过程。如何贯穿？说的是产品生命周期，不是“厂房、设施、设备、系统、工艺、方法、SOP”的生命周期。
总之，确认和验证不是一次性的行为。 但是，也不是西瓜芝麻、胡子眉毛一窝蜂的都制定一个简单的再验证周期，到了时间就去走走过场、制造一大堆没用的文件就可以的。 有效的再验证，需要有效的方法，更需要抓住关键和主要质量影响因素！
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发表于 2015-5-14 16:03:30
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