【转载】糖尿病药物新靶点：葡萄糖激酶激动剂（GKA）

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       糖尿病药物一直是制药研发企业关注的热点药物，目前糖尿病药物除了有传统的胰岛素，双胍类，α-糖苷酶抑制剂，磺脲类及格列奈类药物以及PPAR激动剂以外，还有近年来上市的DPP-4抑制剂，GLP-1类似物和SGLT-2抑制剂等新机制药物。同时，在研的糖尿病药物新靶点有GKA激动剂，PTP-1B抑制剂、GPR-40激动剂以及GPR119激动剂等。

       GKA作为糖尿病药物新靶点，目前，国内外制药企业已纷纷加入对该靶点的研究。其中华领医药从罗氏引进的HMS5552已在国内完成I期临床，并于今年3月在美国开展临床实验；亚宝药业与礼来共同开发的LY2608204已在美国完成I期临床，同时CDE受理了其在国内的临床申请。本期微信，药渡为大家介绍一下GKA激动剂的相关知识。

      葡萄糖激酶（glucokinase, GK）是六碳糖激酶家族成员之一，以葡萄糖为底物，具有低亲和力，高容量的特点。餐后血糖升高，超过阈值时，葡萄糖激酶激活，对进入细胞的葡萄糖的6位进行磷酸化，使其不能自由通过细胞膜。

1. 促进胰岛素的释放:

       胰葡萄糖激酶激活剂是葡萄糖刺激胰岛素释放的分子传感器。

2. 促进肝糖原的合成：

       肝葡萄糖激酶激活剂是肝糖原合成或葡萄糖代谢第一步反应的催化剂。

       当血糖浓度超过一定阈值时，葡萄糖激酶激活，对葡萄糖6位进行磷酸化，在肝脏中开启肝糖原的合成和糖酵解，在胰腺β细胞中促进胰岛素释放，从而降低血糖，维持血糖平衡。

       活化葡萄糖激酶被作为潜在的二型糖尿病治疗策略。自2003年以来，有许多小分子葡萄糖激酶激动剂（GKA）被开发和研究，其中不少进入了临床阶段。在糖尿病动物模型中GKA不但能通过开启肝糖原合成和促进胰岛素释放来降低血糖，还能刺激β细胞的增殖。

GKA药物临床实验小结

       葡萄糖激酶对葡萄糖的低亲和力，使其在高葡萄糖浓度下才显示活性，从而预示着其可能具有较低的低血糖风险。然而在早期的一些临床试验中，GKA药物Piragliatin和MK-0941实验组中低血糖有着不低的发生率。同时在一些长期给药实验中还发现GKA药物AZD1656和MK-0941在给药数月后失去药效。同时从机理上来说，GKA激活肝糖原的合成可能引起糖原蓄积，进而引发血脂异常。在之前的各个临床实验中，均出现血清甘油三酯异常升高。在PF-04937319为期12周的临床试验中，实验组低血糖并没增加，但是血清甘油三酯仍然出现异常升高，而其更为长期的有效性并没有得到验证。

       在早期开发的GKA因为低血糖风险、长期给药失效和血脂异常问题而失败后，如何解决上述问题是新的GKA开发亟需解决的问题。我们将继续关注新的GKA药物的临床效果。

来自【药渡网】

qdxuanyu

解决糖尿病，功德无量

歪打正着

虽然我不太懂，但是感觉很厉害的样子.

syhorchid

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