【原创】又现数据完整性缺陷，两家企业成为2016年度CFDA跟踪检查刀下鬼

北重楼

    2016年06月07日CFDA公布了对上海青平药业有限公司和大同市云岗制药有限公司的跟踪检查结果，这两家企业为2016年药品GMP跟踪检查任务公告的216家企业名单中，说明了CFDA在公布年度跟踪检查任务公告的当月已经开始了跟踪检查。从通告信息我们可以发现两家企业的均在2016年04月23-25日被检查，检查的主要产品是地巴唑片，检查缺陷均涉及实验室数据完整性问题，两家企业均被要求收回片剂GMP证书，并对地巴唑片进行风险评估。这些相同点说明了CFDA此次跟踪检查已经做了很多功课，并且很有目的性，同时以实验室电子数据完整性为突破口，这些都将对以应付GMP检查为目的部分中小企业是一个大的警告。具体的缺陷分析如下：

    上海青平药业有限公司跟踪检查结果：

    一、实验室数据可靠性存在问题
  1、在岛津LC-10AT的实验日志中发现修改检验日期的痕迹：
  ①2015年10月11日后，出现2015年9月29日的地巴唑（批号：1309-3、1109-1、1209-8、1209-9、1209-10）稳定性考察有关物质项的检测记录；
  ②2015年12月17日后，出现2015年4月16日的食母生片精密度、耐用性等项的检测记录。

  2、岛津LC-20AT存在图谱删除现象，且未说明原因，包括：
  ①地巴唑（批号：1406-1）有关物质检查项目下编号为15、16图谱被删除；
  ②以盐酸普罗帕酮为标记物的固体制剂生产设备清洁验证中，2015年6月16日的系统适用性试验有四张图谱被删除。

    【吐槽】检查高效液相色谱仪的实验日志应该说在2015年计算机化系统公布之前国内很少检查员关注这一块或者说不敢关注，随着数据完整性在国内外的掀起以及新版GMP附录计算机化系统公布，这一块已经成为了检查重点和突破口。对于实验室数据完整性其实无外乎关注的是：随意删除数据、修改系统时间、复制历史数据作为新数据（一图多用）、计算机权限管理、随意修改积分参数、重复测试直至合格、电子图谱与纸质图谱不一致等等。
    二、企业控制生产过程中污染和交叉污染的措施不足
  例如：用于原辅料粉碎的收集布袋无明显标识，易造成不同品种之间的交叉污染；称量、粉碎、制粒、干燥、总混、压片等易产尘的房间未设置前室，且功能间内无有效捕尘措施；V型混合机的清洁规程（SC-SOP-0304-007）规定不具体，缺少可操作性；粉碎机、V型混合机、用于转移物料的上下料接口等清洁不彻底，均有白色粉末残留。

    【吐槽】粉碎的收集布袋无明显标识说明了布袋很可能不是品种专用，这个不少企业可能都存在，个人建议布袋应该品种专用，并且绣上编号或者产品代码，而且清洗烘干后应该放置于不锈钢桶中，注意清洗的时候也应该分开清洗，以免引起交叉污染。对于产尘间未设置前室且无有效捕尘措施，不知道企业生产许可证验收和GMP认证是怎么通过；至于SOP规定不详细给了我们一个提示就是SOP应该考虑可操作性和合理性、有效性；设备的清洁不彻底说明了企业清洁后未认真检查清洁效果。这个缺陷说明了“GMP第198条 应当定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其适应性和有效性。” 不是虚的，需要企业足够重视，在年度自检或者日常巡回检查等应该对生产过程的防止污染和交叉污染措施进行评估。   

    大同市云岗制药有限公司跟踪检查结果：

    一、检验记录不真实：（1）涉嫌套用图谱和检验数据，如不同批次蔗糖（批号分别为：130709、150301、150801）红外光谱图谱一致；不同批次地巴唑原料（批号分别为131201、150401）检验数据完全一致；（2）涉嫌编造检验数据，如批号为130308的地巴唑样品检验报告书有3个电子版，如130308.doc、130308甲1.doc、130308甲.doc），报告内容除成品数量不同外，其它数据完全一致；（3）涉嫌编造记录，如《原、辅、包材货位卡》显示2013年-2016年公司购进地巴唑原料6批，2000kg，《取样记录》显示共购进7批，2500kg，批次、数量不一致；《取样记录》显示2014年1月27日从浙江新赛科药业有限公司购进的100kg地巴唑原料进行了取样，《原、辅、包材货位卡》、《原辅材料检验记录》中无相应购进、检验记录。

    【吐槽】套用图谱和检验数据被发现基本上是踩到了红线，有死无生；一个样品出现3份检验报告单而且出现了成品数量不一致这是找死的节奏；至于第3项记录一看就说明了该企业造假水平太弱了，其实现在检查员对这一块的检查思路完全是从仓库的验收记录、货位卡、台帐到QC的取样记录、检验记录、车间领料记录、车间台帐货位卡、批记录等等这样一条线检查下来，这些要求在时间和数量的逻辑应该一致准确，否则就有造假嫌疑。说明了造假不容易，还是老老实实简单。假如你撒一个谎，可能需要10个谎言来圆谎。所以还是简单点好。

    二、质量保证体系不能有效运行，存在较大缺陷：（1）质量管理部门组织架构不合理，质量负责人下设QA主管和QC主管，无化验室负责人；（2）职责不清晰，验证工作未明确相关责任人；（3）QA和QC人员职责交叉或缺失，检查期间部分QC人员不在岗；（4）文件的批准、复制、分发、销毁未按规程进行管理，无复制、分发、替换或销毁记录，《原辅料供货商代号表》无文件编号、未经质量部门批准，生产部门提供了两个版本的《地巴唑片工艺规程》，其中旧版（STP-GY-016-R00）已失效，现行版（STP-GY-016-R01）未受控；（5）2013年、2014年、2015年未按规定开展地巴唑片的质量回顾分析。

    【吐槽】从无化验室入职人、验证工作未明确相关责任人、QA和QC人员职责交叉或缺少及部分QC人员不在岗看出来好像这个公司质量人员流动性蛮大的或者人员明显不够；对于第5个问题真的醉了，GMP第10章质量控制与质量保证第8节产品质量回顾分析266条-268条明确说明了还没开展只能说人员真的不够。此外小编纳闷的是这三年的日常跟踪检查就没发现吗，非得等飞行检查来发现吗？

    三、未进行地巴唑片工艺验证和计算机系统有效验证工作：（1）该公司未按照计算机化系统验证及确认与验证附录要求开展相关培训、文件制定及实施工作；（2）该公司2015年前未按产品开展工艺验证，2015年GMP认证时片剂剂型选取维生素B1进行了工艺验证，未进行地巴唑片的工艺验证。

    【吐槽】计算机化系统附录和确认与验证附录在国内从发布以后那么多培训机构风风火火地在宣贯，火了大半个中华大地，结果企业还未看要求开展工作，真的是“两耳不闻窗外事，一心只做良心药”。

wsx

称量、粉碎、制粒、干燥、总混、压片等易产尘的房间未设置前室---这个有些牵强。
总之，问题多多。一个口服固体制剂做成这样也确实该毙。

syhorchid

上海青平药业、大同云岗制药公司，双双中枪。

大呆子

真恰不消北北厉害

jjb2005

数据有效性绝逼是个秒杀性杀伤性武器。百用不爽！看来在这上面绝对要多花一番功夫了。

孙艳红

（1）质量管理部门组织架构不合理，质量负责人下设QA主管和QC主管，无化验室负责人；  QC主管不负责化验室管理？

wflyxm

数据完整性需要下功夫

丁之章

这种现象还是很普遍的，这两家也太差了点

八戒

只要认真起来，任何问题都可以被揪出来

陈玉海

数据完整性目前应该是大多数企业的弊端，需要突破。@原创

linch6699

果然一不小心就是各种躺枪

zxf2961226

不管企业现状及水平，一味提高硬件要求，从不为企业考虑，都是教条的照搬理论。

小李飞刀

多多益善

月奴

上海的第二条：用于原辅料粉碎的收集布袋无明显标识——这个估计很多企业都有问题。

中华骏捷

世界上的事怕就怕认真二字。

心里有数

数据完整性  害死多少家企业

gyxleo

这样的药企造假水平真高

坐看星辰丶

意林枫 发表于 2016-6-8 01:29
（1）质量管理部门组织架构不合理，质量负责人下设QA主管和QC主管，无化验室负责人；  QC主管不负责化验室 ...

哈哈哈哈，看到这条缺陷，我吓了一跳，QC主管难道和化验室负责人不是同一个人？

伊娃瓦力

意林枫 发表于 2016-6-8 01:29
（1）质量管理部门组织架构不合理，质量负责人下设QA主管和QC主管，无化验室负责人；  QC主管不负责化验室 ...

QC主管不能兼任化验室负责人吗？

伊娃瓦力

wsx 发表于 2016-6-8 08:16
称量、粉碎、制粒、干燥、总混、压片等易产尘的房间未设置前室---这个有些牵强。
总之，问题多多。一个口 ...

这么多功能间设置前室，有点难了吧