【原创】格列吡嗪片原研处方工艺分析

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【原创】格列吡嗪片原研处方工艺分析
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1.概述
格列吡嗪最早于1984年在美国上市，由辉瑞销售，商品名为GLUCOTROL。适用于经饮食控制及体育锻炼2-3个月疗效不满意的轻、中度II型糖尿病患者， 这类糖尿病患者的胰岛β细胞需有一定的分泌胰岛素功能，且无急性并发症(如感染、创伤、 酮症酸中毒、高渗性昏迷等〕，不合并妊娠，无严重的慢性并发症。有人研究了格列吡嗪的各种理化性质,建立摇瓶-紫外分光光度法测定格列吡嗪的油水分配系数,高效液相色谱法测定格列吡嗪的平衡溶解度、紫外分光光度法测定格列吡嗪的电离常数。方法学考察证明所用方法准确可靠,且方便快捷。各理化性质的确定为制剂的处方研究提供了理论依据。 采用外翻肠囊法研究格列吡嗪在大鼠的小肠中的吸收特征。离体肠吸收试验结果表明,格列吡嗪在大鼠的十二指肠、空肠、回肠和结肠四个肠段的表观渗透系数均较高,属完全吸收类药物,但不同肠断的渗透系数存在显著差异,其中空肠的通透性最好；增溶剂可提高格列吡嗪的吸收；肠营养液的pH值对格列吡嗪的肠吸收有显著影响,pH低于药物的pKa时,药物主要以分子型存在,使得透过量显著增加。 通过单因素考察,优化并确定格列吡嗪片的处方及制备工艺,比较不同溶出介质中自制格列吡嗪片与市售片的溶出度。结果表明自制片和市售片的体外溶出基本相同；影响因素试验和稳定性试验结果表明,自制的格列吡嗪片稳定性良好。 建立超高压液相色谱串联质谱法(UPLC-MS-MS法)测定人血浆中格列吡嗪的浓度。以市售格列吡嗪片为参比制剂,通过两制剂双周期交叉试验进行生物等效性评价。自制片和市售片的主要药代动力学参数为：Cmax分别为381.14±111.76 ng·mL-1和362.07±101.55ng·mL-1,Tmax分别为2.5±1.36 h和3.69±1.94 h,T1/2分别为4.21±2.02 h和5.08±2.60 h,梯形法计算AUC0-24分别为2118.17±635.21 ng·h·mL-1和2216.13±766.44 ng·h·mL-1,AUC0→∞分别为2363.84±651.60 ng·h·mL-1和2368.10±913.72 ng·h·mL-1。以AUC0-24计算,自制片的相对生物利用度为106.77±27.10%。方差分析和双单侧t检验结果表明,自制片与市售片的AUC0-24比值90%置信区间为93.8-114.9％,Cmax比值的90%置信区间为92.3-121.1%, AUC0-∞北值的90%置信区间为88.9-108.6%,两制剂生物等效。


本品是第二代磺酰脲类抗糖尿病药。对大多数Ⅱ型糖尿病患者有效，可使空腹 及餐后血糖降低，糖化血红蛋白（HbA1c)下降1%-2%。此类药主要作用为刺激胰岛β细胞分 泌胰岛素，但先决条件是胰岛β细胞还有一定的合成和分泌胰岛素的功能。其机制是与β细 胞膜上的磺酰脲受体特异性结合，从而使K+道关闭，弓丨起膜电位改变，通道开启， 胞液内升高，促使胰岛素分泌。此外还有胰外效应，包括改善外周组织（如肝脏、肌 肉、脂肪)的胰岛素抵抗状态。

口服后通过小肠吸收，30分钟见效.达蜂时间1-2小时。T1/2为3~7小时。维 持降血糖长达10小时以上。药物在体内代谢成无活性物质，第一日排泄服用药量的97%； 三天内全部由肾脏排出体外。

2.上市情况
国内格列吡嗪片（Glipizide Tablets）有近70个文号，有两种规格2.5mg和5mg。
无进口药品。
有进口本地化产品上市，国药准字H20054471，辉瑞制药有限公司，商品名曼迪宝，规格5mg。


格列吡嗪片目前扔在欧美、澳大利亚等国家上市。
辉瑞在英国也有上市。


3.原研情况

FDA参比制剂为辉瑞的GLUCOTROL，规格为10mg，2.5mg已经退市。

4.处方工艺分析
制剂处方
原研处方FDA（辉瑞的GLUCOTROL）
片芯组成：微晶纤维素，乳糖，淀粉，胶体二氧化硅，硬脂酸。


制剂工艺可为粉末直接压片或湿法制粒、压片。

国内工艺：
物料名称        备料量
格列吡嗪        6kg
乳糖           72kg

维晶纤维素       24kg
羟丙纤维素       18kg

聚维酮K30        约1.08kg
硬脂酸镁        0.6kg
合计           121.68kg  共制成120万片

1.6工艺过程简述：
经过筛、粉碎后达到细度要求格列吡嗪原料及乳糖、维晶纤维素、羟丙纤维素等辅料按工艺规程要求进行备料，加入粘合剂2%聚维酮K30乙醇溶液，在湿法混合颗粒机内混合，用摇摆颗粒机制粒，湿颗粒经沸腾干燥床干燥，干颗粒整粒后加入润滑剂，在多向运动混合机内总混合，用旋转式压片机压片，在高效智能包衣机内包衣，在泡罩包装机上进行铝塑包装，最后进入外包工序进行外包。

河西智叟

又一个不靠谱的，这个明显是直压处方。。。所以呀，这个一致性真的有必要搞一下。

山川林

谢谢分享！