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本帖最后由 朱小美 于 2017-1-10 11:58 编辑
本文内容来源于2017.1.8日蒲公英小一班分享 、分享者：马航
课程主要内容
一、GMP概念
二、原料药GMP相关知识
三、制剂GMP相关知识
四、药品研发各阶段对GMP的适用性要求简介
什么是GMP？
一、GMP概述
GMP =《药品生产质量管理规范》
GMP是一套适用于制药、食品等行业的强制性标准，要求企业从原料、人员、设施设备、生产过程、包装运输、质量控制等方面按国家有关法规达到卫生质量要求，形成一套可操作的作业规范帮助企业改善企业卫生环境，及时发现生产过程中存在的问题，加以改善。简要的说，GMP要求制药、食品等生产企业应具备良好的生产设备，合理的生产过程，完善的质量管理和严格的检测系统，确保最终产品质量（包括食品安全卫生）符合法规要求。
二、原料药GMP：认证范围
2.1按药品注册批件载明的相应产品通用名称认证，一般描述为：
2.1.1化学合成：原料药
❤新产品注册申报阶段，因未取得注册批件而不能对GMP车间目前生产范围进行增项。
❤未取得GMP证书的车间，在取得《药品生产许可证》后，可进行增项并注册申报工作。
❤GMP认证工作需在产品取得新药证书后进行，每个原料药都需要单独通过GMP认证。通过后，在证书中增项。
原料药GMP：厂区
❤原料药车间建于全年最多风向下方（图纸中常标有风玫瑰图）。
❤精干包GMP车间洁净度符合D级。若规定细菌内毒素/微生物限度者，车间应严格监控微生物污染水平并采取灭菌措施。车间应符合消防安全的要求（火灾自动报警、气体自动灭火等）。
❤生产与检验区应分开，IPC可设在生产区内。
❤生产β内酰胺类药物应专线并使用独立的空气净化系统，排风口应远离进风口，排出室外的废气应净化。
❤生产激素类、细胞毒性、高活性化学品应专线并使用独立的空气净化系统。在建立一定的防护措施前提下与其他药品共线生产的管理措施，依ICH Q9采用危害分析关键控制点（HACCP）对共线生产潜在的风险进行评估。
（点击图片放大查看）
原料药GMP：设备
❤应使用密闭生产设备，打开设备操作时应有避免污染的措施。
❤同一设备多品种使用应有充分的清洁验证过程，难清洁部件应当专用。同品种连续生产，设备应进行小清场。残留物影响下批质量者应进行彻底清洁，需要进行风险评估。
❤进行终产品精制、干燥的GMP洁净区内的设备应有相应的防爆设施
❤物料从一般区至洁净区需要通过管道连接。因而，原料药精制脱色后必须过滤，将滤液压入或抽入洁净区的结晶罐内。严格检查过滤器及滤材是否符合工艺要求，并制定清洗过程，做好记录。
❤采用箱式干燥时，烘盘宜为不锈钢材质、烘布不掉纤维，定时翻烘
❤禁止使用含有石棉的过滤器材。
原料药GMP：物料
❤首次采购的三批物料应进行全检。经全检合格后，建立供应商审计系统后，在以后同来源的物料可进行至少有鉴别项的部分检验。工艺助剂（钯炭催化剂；无水硫酸钠、五氧化二磷、变色硅胶、分子筛等干燥剂；氮气、氢气）、剧毒原料、特殊物料（极其昂贵的）以及转移至本企业另一生产地的物料可免检，提供供应商检验报告即可。
❤起始物料标准应具有鉴别、无机/有机/溶残杂质、手性纯度、含量测定等分析方面充分受控的足够证据。
❤ICH Q7指出，起始原料是指分子结构中对分子的药理活性有贡献的或是有重要意义部分。可以是市售的、按合同或商业协议从一个或多个供应商处购得的， 也可以是由企业自制的。因而，起始原料不必为GMP产品，可以向化工厂采购、定制合成、自产自销。但必须满足严格的受控标准。
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原料药GMP：工艺规程
❤生产的起点及工序应当与注册批准的要求一致。
❤工艺规程的内容：
（一）所生产的中间产品或原料药名称。
（二）标有名称和代码的原料和中间产品的完整清单。
（三）准确陈述每种原料或中间产品的投料量或投料比，包括计量单位。如果投料量不固定，应当注明每种批量或产率的计算方法。如有正当理由，可制定投料量合理变动的范围。
（四）生产地点、主要设备（型号及材质等）。
（五）生产操作的详细说明，包括：
1.操作顺序；
2.所用工艺参数的范围；
3.取样方法说明，所用原料、中间产品及成品的质量标准（写出编号）；
4.完成单个步骤或整个工艺过程的时限（如适用）；
5.按生产阶段或时限计算的预期收率范围；
6.必要时，需遵循的特殊预防措施、注意事项或有关参照内容；
7.可保证中间产品或原料药适用性的贮存要求，包括标签、包装材料和特殊贮存条件以及期限。
原料药GMP：工艺规程
❤工艺规程需要固定投料量范围（±10%）、收率范围（±30%）以及SM/IM/TM质量标准。
❤批量被固化在工艺规程中，不同批量均要进行工艺验证。
❤反应时限控制若用IPC检验确定的，可仅写出时间范围。
❤前期生产工艺的中控程度可较低，越接近最终工序中控越严格。
❤多批次需返工者，返工操作应纳入工艺规程中。
原料药GMP：工艺验证
❤生产工艺验证的运行次数应当由工艺的复杂性或工艺变更的大小决定。同步验证应当采用三批连续的、成功的批号。回顾性验证需要10~30批连续批号得到的数据，方可评估工艺的一致性。
❤工艺验证期间应对关键的工艺参数进行监控，与质量无关的参数无需列入工艺验证中。
❤工艺验证应当证明每一个原料药的杂质概况都在规定的限度内，杂质概况应当与以往以及工艺开发、毒理和临床阶段研究批号的数据相似或更好。
❤应当在工艺验证前确定产品的关键质量属性、影响产品关键质量属性的关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围，通过验证证明工艺操作的重现性。（通常称为前验证或过渡批验证）
❤工艺验证的批量应在同一水平，波动不超过±30%。若批量变化很大时需要重新验证。
❤工艺验证方案记录的重点：三批连续生产样品的关键工艺参数的监控、反应程度、各步中间体杂质概况。
原料药GMP：生产操作
❤在批准范围内生产操作调整所发生的IPC检测超标不需要进行调查（见GMP 29.2条），但应保证下游产品仍符合批准的标准。
❤合格的SM与IM可以混合合并，混合操作包括小批次增大，多批零头混合。
❤母液回收所得产品在符合批准的标准后，应独立批次。
❤精制结晶步骤应按工艺要求，严格控制结晶浓度、温度、酸碱度等工艺参数；根据生产品种不同的具体要求，制定结晶周期及降温曲线等
原料药GMP：质量系统
❤杂质档案：可采用相对保留时间（RRT）鉴定SM/IM/TM产生的各杂质及含量范围。对于终产品出现过0.1%以上的杂质需要进行鉴定。对于和终产品杂质相关的工艺过程杂质需要尽可能的进行鉴定。
❤中间产品或原料药生产中使用的某些材料，如工艺助剂、垫圈或其它材料，可能对质量有重要影响时，也应当制定相应材料的质量标准。
原料药GMP：三废处理
❤第一类污染物：总汞、烷基汞、总镉、总铬、六价铬、总砷、总铅、总镍、苯并芘、铍、银。
❤第二类污染物：pH、五日生化需氧量(BOD5)、化学需氧量(COD)、氨氮、总氮、总磷、铜、锌、锰、氰化物、丙烯腈、总有机碳(TOC)
❤尾气污染物：氮氧化物(NOx)、细颗粒物(PM)、二氧化硫
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制剂GMP：认证范围
❤无菌药品（无菌制备工艺、最终灭菌工艺）：注射剂、冲洗剂、洗眼剂、植入剂、手术或严重创伤用液体制剂和半固体制剂、眼用固体制剂、眼用半固体制剂、眼用液体制剂。
❤非无菌药品（口服制剂、外用制剂）
❤某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品采取特别防护措施并经过必要的验证，通过阶段性生产方式与其他药品共用同一生产设施和设备时（即并线生产），应在证书特别要求项写出：含激素类，相关剂型及生产线编号。（若证书没有上述特别要求，则不能并线）
❤新产品研发所使用的中试车如果由于GMP证书中未写明车间及流水线号，故在动态生产前向当地药监局提出备案申请。间及所使用的关键设备，
制剂GMP：厂区
❤绿化面积不得少于建筑面积30%,露土地面应减至最少。
❤车间通道高度2.7米左右，不同洁净区之间压差不低于10Pa。相同洁净区不同操作间之间压差可装压差计或飘带，关键操作间压差不低于5Pa。B级以下区域以“顶送侧回”为主。产尘操作间应保持负压。D级区换气次数20次/小时。
制剂GMP：设备
❤粉碎：粉碎过程中需要有除尘装置
❤过筛：必须使用机械筛，不可手工过筛。
❤混合：槽型混合机暂时没有此规定不准在GMP车间使用，但是个别省市也在逐渐取消槽型混合机，逐步改用湿法制粒机混合或者混合机混合。（槽型混合机混合一直在讨论的问题有死角，漏油，清洁不彻底的问题，所以研发一个品种几年也可能十多年建议长远考虑，是否还用槽型混合机做申报）
❤制粒：使用筛网时,应有防止因筛网断裂而造成污染的措施。尼龙筛脱落物无法监测，通常使用不锈钢筛网并使用金属探测器监测脱落物（制粒是否还沿用老的办法摇摆制粒机的问题，因为药厂设备不断更新，摇摆颗粒机的问题就是筛网容易断裂）。
❤干燥：
❤备注：现在国家对工艺核查越来越严格，所以现在申报的设备是否能对几年以后放大生产是否顺利也是一个严重的问题，所以建议选择设备也要严谨。8月11日国家药监局来新的一波工艺核查，对不一致工艺要停产或者假药处理，所以对研发的设备要求就很严谨，如果5年后是否还能启用槽型混合机，都是很麻烦的变更。
制剂GMP：物料
❤制剂生产的物料（原辅料包材）除获得供应商检验报告外，必须进行入厂检验。同一集团公司的物料可部分检验，但鉴别项目必须由接收企业自己完成。基于风险管理原则，入厂物料可部分检验（如口服固体制剂包材）。首次三批原辅料必须按照药用标准入厂全检。若某些项目没有检测能力需要委托的，应向当地药监局进行委托检验备案。
❤原辅料进厂建议自行编制物料批号，若直接采用供应商批号，可能会存在标识并非唯一的风险。
❤原辅料包材的复验期不得超过其有效期，复验期由企业自行制定。
制剂GMP：工艺验证
❤较复杂的制造工艺在产品研发阶段的最后也就是正式工艺验证前已经完成，通常不强制在工艺验证时进行（最差条件）挑战实验。
❤工艺验证方案后续讲解！
制剂GMP：生产操作
❤新版GMP规定以总混后为1批，普通的薄膜衣片可分亚批，功能性包衣不得分亚批。同批样品采用不同包装者，可使用不同批号，但批包装记录中应建立包装前后批号的关联。
❤制粒操作不能用手感来描述，应根据历史数据控制粘合剂黏度、加入量与速率、湿混时间、辊筒压力、筛网目数。
❤GMP不推荐中间体检验结果未出而进行下一步工序，若出现需要做偏差程序批准。
❤待包装半成品可取样做菌检以外的项目，待内包装后可取样做菌检，菌检周期5天。
❤原辅料过筛不得采用手工操作，应使用振荡筛。机械筛难通过者，需要粉碎过筛。
药品研发各阶段对GMP的适用性要求简介
创新药I期临床CMC研究
❤合成工艺：打通工艺并获得符合ICH要求的产品，仅做简单的工艺优化。产品需明确其化学结构。后续在实验室制备充足的原料和制剂供药理 毒理研究及I期临床用即可。可用中试设备进行。
❤制剂工艺：药理毒理常用溶液或混悬液制备，I期临床用需要做处方筛选过程，满足速释要求即可。批量1万片/粒在实验室制备即可。
❤稳定性研究：涵盖I期临床周期即可，一般6个月
创新药II~III期临床CMC研究
❤合成工艺：需在GMP车间生产。对SM、IM控制标准进行全面的建立与验证。工艺条件需相对固定。
❤制剂工艺：制剂工艺需详细的研究，确定工艺参数。需在GMP车间生产。
❤质量研究：需要进行全面的质量研究工作，对于药物中的杂质需要进行定性和定量，并根据相关的研究结果确定其限度。
❤稳定性研究：涵盖货架期36个月（12个月后可提交数据）。
验证性临床CMC研究（尚待探讨）
❤对于3+3，原料可以用实验室合成工艺进行申报临床，制剂可以用中试批申报临床（并不要求在GMP车间生产，只要批量满足1万制剂单位即可（固体口服）），在获得临床批件，做完临床，报生产前，原料和制剂完成工艺验证（最好与申报临床没有大的改动），再申报生产。
❤对于3+6，制剂是6类，申报之前已经过工艺验证，是直接报生产的，原料来源（包括合成工艺）是不能变的，因此，原料注册类别虽然是3类，但是按直接报生产要求准备的，也就是说原料合成工艺、工艺参数是不能变的（最好在大生产设备上生产，批量符合大生产规模）
危害分析关键控制点(HACCP)
❤危害分析关键控制点是确保产品质量，可靠性及安全性的(见 WTO WHO Technical Report Series No 908， 2003 Annex 7)系统的，前瞻的以及预防性的工具。它是一个结构性的方法，其通过采用技术和科学原则去分析，评价，预防和控制由于产品的设计，开发，生产和使用带来的风险或不利结果及危险因素。
❤HACCP可用于对与物理，化学和生物危险因素(包括微生物污染)有关风险的辨识及管理。当产品和过程被充分理解来支持关键控制点辨识时，则危害分析关键控制点是最有用的。危害分析关键控制点分析的结果是一个促进对生产过程中的关键点进行监控的风险管理工具。危害分析关键控制点分析输出的是风险管理资料，其有益于关键点的监控，不仅仅在制造工艺中，而且也在其它生命周期的阶段。
HACCP的步骤（ICH Q9）：
❤对过程的每一步进行危险分析并辨识预防措施
❤确定关键控制点
❤建立关键限度
❤建立一个监测关键控制点的监控体系
❤建立当监测显示关键控制点并不在控制状态时应该采取的纠正措施
❤建立证实危害分析关键控制点体系在有效运转的系统
❤建立一个保持记录的系统
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发表于 2017-1-10 11:16:49
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