Critique of APIC cleaning validation（2017.01）的评析

beiwei5du

各位蒲友：

附件是cleaningvalidation网站于2017.01月针对于APIC cleaning validation（2016.09）的不足之处的评论文章（更确切的是不足点批评，大部分都是relatively minor性质的）
A critique of the APIC Guideline
其实很多点我们蒲友都以前有提到过，该篇文章只是做了一个汇总，所以权威的指南还是需要辩证的看，不能尽信啊！
该篇评论文章主要提及到APIC cleaning validation（2016.09）的几个方面的问题，我这边简述一下：
1、在MACO计算的公式（ADE,therapeutic daily dose,LD50）中有涉及到的TDD(previous、next)，但是没有明确的说明两个数值的选择原则，文章中有提到的一般典型的选择是TDDpreviou是选择清洗目标物的不同给药途径minimum therapeutic daily dose，而TDDnext是选择下一个产品的不同给药途径下的maximum therapeutic daily dose.按照这种TDDprevious(minimum)和（或）TDDnext(maximum)计算的值会比较保险（但是也可能造成过度清洗的问题，从而浪费一定的资源）。其实理论的想法是TDDprevious的选择应该依照TDDnext的给药途径来选择，但是这种方式可能会比较繁琐或者操作中容易出现问题，所以一般不用。并且在使用每日最小日剂量进行MACO的计算时，cleaning validation guidance有提到Safety factor (normally 1000 is used in calculations based on TDD).但是该评论文章提到该safety factor也应该最好使用同样的依据给药途径的判定选取原则或规定常规值“1000”不能使用的情况（Yes, the guide states that 1,000 is “normally”used, but it would be beneficial to state when it is not used.）。
2、关于LD50计算的安全因子，虽然在提及在不同的routes of administration下应该选取不同的safety factor，但是关键的点（LD50的选取也应该匹配相应的下一个产品的routes of administration）这一点却忽略了，即没有明确的在该清洁验证指南中提及此关键点。其实个人觉得还有一点，不仅应考虑给药途径，还应该考虑到相应的不同动物的LD50选取问题。
3、在APIC cleaning validation中使用了MACOppm这个术语，其实其意思和MACO是一致的，没有必要画蛇添足的引入一个MACOppm的概念。
4、同时引入MAXCONC的概念，并对其进行了定义：General limit for maximum allowed concentration (kg/kg or ppm) of “previous” substance in the next batch.其中涉及到kg/kg or ppm，其实cleaningvalidation认为可能是该指南的一个typo(笔误），其kg/kg应该修订为mg/kg。但是该问题在2014.06月已经出现，并在最近的2016.09年没有改正过来，未免有点说不过去了。
https://www.ouryao.com/forum.php? ... 88&highlight=%B4%ED
5、在指南中公式Equation 4.2.5-II中有涉及到一个术语“CO”，同时4.2.6. Rinse Limit小节中又有一个“M”，其实按照两个理解应该是一个意思，不知道为什么会出现两个不同的术语（除非CO表示根据擦拭样检测结果计算的total actual carryover,M表示根据淋洗样检测结果计算的total actual carryover，但是，但是这个新增加一个术语并用于区分有必要吗？？）。
6、在4.2.6. Rinse Limit中CO[μg]=Σ( Ai [dm2] x mi [μg/dm2] )的使用没有提及其使用条件（该公式仅能使用到stratified sampling的情况。关于这个stratified sampling，我的理解是针对equipment train的不同设备的分别取样），即多个equipments的设备链的擦拭计算的求和。因为在某些情况下该公式并不适用，比如针对于一个设备的清洗，同时该设备有多个swabbing locations作为worst cases,除非我使用最大的擦拭检测值或者对一个设备使用stratified sampling approach（但是针对于一个设备使用该stratified approach一般是一种不太现实和不太可操作性的策略）。
尽管本公式中涉及到的Ai是指area for the tested piece of equipment#i，其暗示了其是针对于设备的总面积，而非单个设备的特定取样面积。即说明该公式仅适合于equipment train的actual carryover的求和，而不适合一个设备的不同取样面积*取样结果的求和。但是你不明确指出公式的使用circumstances,是很容易被错误使用的。
同时也指出在该公式中针对于mi的定义（Quantity in μg/dm2, for each swab per area of swabbed surface (normally 1 dm2)）也不是很合理，因为使用“quantity”一般给人的印象是amount in mass的感觉，即数量和质量。而实际上mi的单位是μg/dm2，所以还是建议将quantity修改为value比较合适。
7、同样在在4.2.6. Rinse Limit中有涉及到“Target value”以及“M”这两个术语，但是却将量者进行比较，按照APIC的清洁验证指南中理解“M”（M = V*(C-Cb)）是实际的残留量（mg），而“Target value”（Target value (mg/L) = MACO (mg) / Volume of rinse or boil (L)是目标残留限度，单位却是mg/L。所以将这两种进行比较本身就是不合理，没有意义的比较。应该修正为M与MACO的比较。
8、同时评论文章中也提及到很多术语（主要是第8节）没有明确的定义，而造成的大家理解的confusing。比如Mper，虽然文章中第一次使用时有提及Mper refer to carryover acceptance limit,但是cleaningvalidation个人认为应该是permitted value of M,因为That same section then refers to M as the “actual amount of residue” left in the equipment (which is consistent with the use of M in section 4.2.6).
同样的针对后面section 8.2.4的一个术语Mres: the term Mres, which is the measured amount of residue by the analytical method, which is then divided by the recovery (expressed as decimal) to give M, which is the true amount of residue. I suspect that the “res” suffix for M is derived from “result” (meaning the analytical result), and not “residue” (my original incorrect assumption)。
同样的针对于MperMin and MperMax，后面是原文大家可以理解一下。
Section 8.2.5, dealing with analytical method validation for a range, gives MperMin (the lowest foreseen acceptance limit) and MperMax the “highest limit”. Once I understood what Mper was (for the longest time I incorrectly thought it referred to “M per equipment”), I could follow the meaning of these new terms. However, while validating an analytical method from the upper permitted limit down to the lower permitted limit is acceptable, what this actually means is that for the situation where I am measuring residue in the minimum situation, I really just have a pass/fail test. Most companies in that situation would want to extend the validated range significantly below the MperMin in order to demonstrate the robustness of their cleaning procedure. For example, if the minimum permitted M is X, I would prefer to have an analytical method that could measure down to situations where the measured M was closer to 0.1X.

9、同样的关于section 8.3.10公式6（见附图），其同样也存在“问题6”一样的问题，我以前也理解错了（见原来的帖子）。
10、还有其他一些小问题（minor typo），比如example 1和example 5，大家可以找一找，算是一个homework.但是example 3我个人觉得也是有问题的呢。

beiwei5du

明天回成都过年了！祝大家新年快乐！

胜利者

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静水蓝心

楼主，新年快乐

globle002

thanks for sharing, happy new year!

syhorchid

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玻璃杯

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yanzhengren

谢谢分享。

huigenghao

谢谢分享1！

九尾狐

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柚子3

了解学习的

beiwei5du

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