[器审]神经外科领域聚焦超声产品上市情况和研究进展

毒手药王邓智先

神经外科领域聚焦超声产品上市情况和研究进展
    □ 器审中心审评二部  刘枭寅

    与太阳灶聚焦阳光在焦点处产生巨大能量原理类似，聚焦超声产品是将体外低能量超声波聚焦于体内靶区，在肿瘤细胞内产生瞬态高温、空化、机械作用等生物学效应，杀死靶区内的肿瘤细胞。

    传统聚焦超声产品

    我国2000年左右批准此类产品用于子宫肌瘤的治疗，后续陆续批准用于肝脏、乳腺、骨等部位实体肿瘤的治疗。

    为了获得合适的穿透深度和聚焦效果，这类系统的超声波源需要直径三四十厘米的弧面，还需要水系统与皮肤耦合，尺寸较大。另有一类用于治疗前列腺癌的聚焦超声产品，由于治疗部位表浅，波源设计成了经直肠插入式，尺寸较小。

    在影像引导和疗效评估方面，早期产品均采用超声，后续为准确获得治疗区温度，避免扩大热损伤，优化治疗效果评价，开发出了磁共振引导的系统。

    已上市神经外科聚焦超声产品

    2016年7月，美国FDA通过PMA路径，批准了一款磁共振引导聚焦超声系统，用于原发性震颤的治疗。该产品采用一个独特设计的磁共振兼容头部波源，在不对传导路径上颅骨和脑组织造成热损伤的前提下，将超声能量聚焦在下丘脑特定部位，对其热毁损，从而减少患者震颤症状。一个包括76位患者的随机双盲临床试验支持其PMA批准，治疗12个月后患者的运动功能相对于基线改善了40%。

    脑神经损伤，特别是大脑皮层的损伤，会对行为和认知功能产生重大影响。该产品最重要的创新之处在于其独特设计的头部波源，能够毁损颅内靶点而不伤及正常脑组织，至少解决了3个关键技术：小焦点范围、高定位精度、头皮—颅骨—脑“软硬软”组织的声学耦合问题。

    神经外科聚焦超声技术研究进展

    有了这种新型波源，研究人员开始探索聚焦超声技术在神经外科领域中其他可能的应用，如脑肿瘤消融、血脑屏障打开等。其中后者配合载药微泡可尝试治疗阿尔茨海默病或神经胶质母细胞瘤。

    脑肿瘤消融，原理与前面提到的特发性震颤治疗相同，是将超声能量精确定位于肿瘤细胞进行热毁损。与常规聚焦超声用于实体肿瘤的研究路径类似，研究人员针对各类脑肿瘤逐一验证其实际临床效果。

    血脑屏障打开是一项全新的研究。血脑屏障是指血液与脑细胞、血液与脑脊液之间的屏障，这些屏障能阻止水和氧气以外的绝大多数小分子和所有大分子由血液进入脑组织。由于血脑屏障的存在，科学家们通过离体或动物研究出的各种药物（主要是抗肿瘤和阿尔茨海默病药物）无法到达脑神经。医学界一直希望找到能够暂时可逆打开血脑屏障的方法，从而能够直接在人体上验证药物疗效。

    有报道称，在老鼠和猿类身上进行的研究已经验证了聚焦超声配合微泡打开血脑屏障的可行性。研究人员通过一系列实验证明，特定频率的超声波作用于血脑屏障后，血脑屏障被打开，停止作用后血脑屏障关闭。在此过程中，可观察到标志物在屏障打开时进入了血脑屏障，在关闭后没有继续进入。采用的实验方法包括活体测定标志物在血脑屏障内外的浓度和解剖观察脑切片病理等。据悉，人体试验也已开始，目前已完成病例较少，尚未发现安全性问题，但也无法评价有效性。

    这两类目标疾病尤其是阿尔茨海默病，是脑神经疾病研究的热点，世界各国均高度重视，每年投入巨额研究经费。如果聚焦超声配合载药微泡打开血脑屏障模式能够充分证明其安全性，后续研究就获得了将药物直接作用于脑神经的技术解决方案，有助于脑神经药物研发。然而目前研究进展非常缓慢，科研人员异常谨慎，我们期待未来能看到好的结果。

syhorchid

谢谢分享