朗惠包装杯-无菌制剂隔离生产技术

yandalxd

无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。无菌药品的生产需满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。

随着新版GMP的实施，对无菌生产提出了更为严格的要求，并且提出了“无菌隔离”的概念，强调高污染风险操作宜在隔离器中完成。隔离器相对于传统的无菌区设计，在空间布局，人员管理，物料管理等方面都有明显优势，很大程度降低运行成本；而且隔离器采用整体灭菌的形式，灭菌后无菌区完全与背景环境和操作人员隔离，避免物品被二次污染，很好的保证产品的无菌性，也可避免有毒有害物质对人员的伤害。隔离器的使用，已成为无菌药品生产的第一选择，可最大限度的降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定的生产出符合预定用途和注册要求的药品。

          图1隔离器灌装线

隔离器主要是用来提供一个与外界隔离的无菌生产环境。下面笔者就从隔离器腔体灭菌、物料传递、验证及预防维护四个方面浅谈几点看法（鉴于笔者的专业水平有限，本文中论述不周全、不严密之处在所难免。笔者将会在以后的工作和学习实践中对这一问题予以更进一步的关注，同时也欢迎专业人士指正）。

1、  隔离器腔体灭菌

隔离器是在非无菌背景环境下使用，故在每次使用前均需对整个腔体进行灭菌。

过氧化氢干雾(vaporized hydrogen peroxide,VHP)灭菌是隔离器灭菌的首选，它通过破坏微生物细胞膜、脂类、蛋白质和DNA，有效杀灭细菌芽孢。研究证明其对生物指示剂（嗜热脂肪芽孢杆菌）的杀灭效率能达到106级别，对空间和表面的灭菌效果较佳。过氧化氢在汽化状态时杀灭细菌芽孢的能力是其液态的200多倍，灭菌效果易受环境温度和湿度的影响。

一般在灭菌前先利用热空气置换的方法将腔体的湿度降低，温度升高，然后通入35%的双氧水，蒸发为蒸汽通过高效送入隔离器腔体，快速升高腔体浓度，此过程称为预灭菌阶段；待腔体浓度升高稳定后，进入驻流阶段，维持腔体内的过氧化氢浓度；驻流阶段结束后进入通风阶段，将腔体内的过氧化氢经高效过滤后排出，待腔体浓度＜1ppm后方可进行生产。

2、 物料传递

在药品进行批加工时需要进行多次物料传递，诸如胶塞、灌装工器具、半成品等。由于过氧化氢的强氧化性在灭菌或残留的过氧化氢均会对产品性质产生影响，因而这些物料一般不易采用过氧化氢直接对其灭菌，选用蒸汽灭菌或除菌过滤，在腔体灭菌结束后通过无菌传递口（RTP）传递进入，可很好保证灭菌后的无菌性；对于无RTP传递口的设备或不适用于该种方式传递的物料需事先放入物料关闭舱门再进行VHP整体灭菌，                                                                                                                                                                                因此必须采取有效的保护措施阻止灭菌过程中过氧化氢的穿透。

试验证明：普通的PE袋及呼吸袋过氧化氢均能被穿透。由超低密度聚乙烯共聚物（ULDPE）/乙烯-乙酸乙烯酯共聚物（EVA）/乙烯-乙烯醇共聚物（EVOH）/ULDPE膜、聚乙烯（PE）/EVOH/ULDPE膜、聚酯纤维（Polyester）/EVOH/PE膜、聚酰胺（PA）/EVOH/PE/PE/ULDPE膜材制成的包装袋对过氧化氢有很好的阻隔能力，可有效保护物品免受过氧化氢影响。

3、  验证

隔离器使用前应对过氧化氢的灭菌效果进行验证。可采用化学指示卡和生物指示剂（嗜热脂肪芽孢杆菌）进行试验，灭菌后化学指示卡由蓝色变成粉色，说明灭菌浓度达到要求；生物指示剂经合适的培养基55~60℃培养7天后全部无菌生长，阳性对照有菌生长，说明灭菌效果达到要求。达到灭菌效果的同时，尽可能降低过氧化氢灭菌浓度。

灭菌参数发生更改、腔体结构发生变化、灭菌物料发生改变等任何可能会影响灭菌效果的变更后都应进行再验证。

对高效过滤器应定期进行检漏测试，还应进行风速、流型、粒子等测试。

4、  预防维护

由于过氧化氢极强的氧化性和腐蚀性，应制定详细的预防维护标准操作规程，定期检查

设备构件的完整性，对易被腐蚀的部件进行更换或增加防护装置。隔离器手套应选用持久耐用的材料。每次使用前应当目测检查手套肉眼可见的缺陷，定期进行手套的检漏测试，并应有记录。

新版GMP附录1无菌药品第三条指出：“无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其他质量特性决不能依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）”。产品的无菌只能通过对物品中活的微生物的概率低至某个可接受的水平来表达，即无菌保证水平（SAL）。第六十一条指出：“最终灭菌产品的微生物存活概率（即无菌保证水平，SAL）不得高于10-6”。

无菌制剂的特殊性决定了其生产过程的高风险性，无菌检查法的局限性也决定了无菌制剂没有绝对的无菌保证。药品生产者必须严格遵守药品生产质量管理规范（GMP），运用QBD理念，选用先进的设备，配备优秀的人才，在完善的质量体系管控下，确保持续稳定的生产出安全、有效、质量可控的药品。

笔者简介：

刘向东（1988-），男，生物学学士，无菌制剂工艺研究。

公司：智翔（上海）医药科技有限公司，上海，201203

Tel：18601753968

E-mail：[url=]liuxiangdong@genrixbio.com[/url]

黯然销魂

过氧化氢残留如何？

河西智叟

从来只说好的，就是不说缺点。。

yandalxd

黯然销魂 发表于 2018-8-21 08:45
过氧化氢残留如何？

采用了可阻隔过氧化氢穿透的包装袋，所以不会有过氧化氢，已有相关试验数据；隔离器腔体内的过氧化氢生产时浓度已降至1ppm以下，是行业内的安全浓度。

yandalxd

河西智叟 发表于 2018-8-21 08:56
从来只说好的，就是不说缺点。。

你指的缺点是什么？

圣剑之心

隔离器生产技术，目前在药厂用的算很成熟的了

yandalxd

圣剑之心 发表于 2018-8-25 22:30
隔离器生产技术，目前在药厂用的算很成熟的了

是的，但基本还只是中试规模

圣剑之心

yandalxd 发表于 2018-8-27 08:36
是的，但基本还只是中试规模

很多活性药品都用

小金库

学习借鉴，感谢楼主