DMF制度下，原料药如何从研发做到生产销售？

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1、原料药不再有批准文号，是否还要《药品生产许可证》，用什么方式获得；
2、原料药是否还算药品，或则是化工产品，《药品管理法》上看还是药品；
3、如果生产不要《药品生产许可证》，那生产前置条件是GMP所要具备的条件，是否也需要药监部门许可，还是自己认为可以了就可以干呢。

毒手药王

无论何种管理制度，均有其潜在的“利”与“弊”，我国要不要实施原料药DMF制度，需要基于中国医药产业的发展要求进行充分的利弊分析与评估；一旦决定实施，还要通过管理要素的设计尽可能的“兴利除弊”。
原料药的质量须服务于制剂生产及质量的需求。相对于文号管理制度，DMF制度在满足原料药生产商保护其核心商业机密需求的前提下，制剂申请人可以分享部分原料药信息，根据制剂生产及质量需求提出的原料药质量要求也更容易得到满足，有利于实现国际公认的“原料药质量联接制剂”的理念，从而有利于制剂质量水平的提升。
DMF制度可以实现原料药与制剂的关联审评，并以制剂审评为核心，根据制剂生产及质量要求决定原料药的质量要求，从而提升原料药审评技术要求的科学性、针对性；在实现关联审评的同时，原料药生产商仍保持相对的独立性，可以独立提出DMF申请，避免当前我国多种注册分类原料药需要捆绑制剂申请的弊端，有利于优化行业资源的配置，培育专业化的原料药企业。
在DMF制度下，根据关联制剂的不同可能需要对原料药技术资料进行多次审评，由于原料药的重大变更也可能需要对关联制剂进行再次审评，这有利于保证上市药品的质量，但在审评资源、审评能力建设上可能需要更多的投入。
DMF制度的实施有利于吸引更多的原料药企业申报原料药，可能会在一定程度上推动原料药垄断和短缺问题的解决，但是垄断和短缺问题产生的原因非常复杂，仅靠DMF制度尚不能从根本上消除这一问题。
中国实施原料药DMF制度的路径探讨
对于原料药的管理，我们要从目前的文号管理制度转变为DMF制度，尚面临着法律法规、管理理念、历史问题等诸多方面的限制和掣肘，采取分步实施的策略可能更易推进，即先着眼未来，再稳步解决历史问题。
分步实施策略的主要考虑为：
对于新的原料药申请直接纳入DMF管理，已经获准上市的原料药仍可按照文号管理，在一定时期内两种制度并存。
已经获准上市的原料药如在新申请的制剂中使用，则需要按DMF程序申报，并纳入DMF管理，逐渐把按文号管理的原料药转化为按DMF管理，并在适当时机全面实施DMF制度。
原料药的DMF没有“批准”和“不批准”的概念，这与现行药品管理法规把原料药纳入“药品”范畴，并实施批准制度是有冲突的。为了规避这种冲突，可以考虑在上位法没有修改之前，把已被制剂引用且该制剂已经获准上市的原料药DMF视为“批准”，此时原料药的DMF号相当于批准文号。
原料药DMF制度的管理要素探讨
为保证原料药DMF制度的有效运转，应借鉴国际经验，并结合我国的具体情况，在建立制度时全面考虑其中包含的管理要素。
清晰界定DMF持有者与制剂申请人的责任与权力，强化制剂申请人对保证原料药质量以及对原料药供应商的审计责任。
建立完善的DMF程序，包括DMF的提交、激活、使用、关闭、重新激活等。
建立以制剂审评为核心的DMF关联审评机制，DMF可以单独提交，并进行形式审查、完整性评估，但只有在用于支持制剂申请时才进行全面审评。
以变更管理和年度报告为核心构建DMF文件的动态维护和更新机制。
在DMF制度下，原料药的生产也应符合GMP规定，除制剂申请人的供应商审计外，监管机构仍有权利对原料药的生产进行检查。
构建DMF数据库，并建立动态维护机制，以数据库为载体收集整合DMF自首次递交之后的完整监管信息。
建立DMF维持的年费制度，减少无制剂使用的原料药长期“占号”现象。
其它与DMF制度相关的原料药监管问题探讨
基于现行的批准文号管理制度，我国对原料药的监管有一些不同于国际通行的要求。如果能够实施原料药DMF制度，结合已经试行的MAH制度，一些制约原料药产业发展、影响药品质量提升的原料药监管要求应考虑一并进行调整。例如：
应允许一个原料药DMF号对应多个生产商、多个产地。
应允许同一原料药拥有替代工艺（不同的工艺），替代工艺按新的DMF申报。
应允许原料药生产的工艺步骤包括放行检验分解到不同地点。
应允许原料药生产商根据制剂申请人的不同需求，提供符合不同质量标准的原料药。
不再进行原料药的官方检验和标准复核，将其转化为原料药生产商和制剂申请人的责任。
不再进行原料药的研制现场核查和生产现场检查，将其合并到官方GMP检查中。
鉴于“改变国内生产药品制剂的原料药产地”的变更事项属于高风险变更，建议改为由国家局批准后实施。

毒手药王

2017年10月8日中共中央办公厅、国务院办公厅印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》文件，其中，在加快上市审评审批方面，意见强调，实行药品与药用原辅料和包装材料关联审批。原料药、药用辅料和包装材料在审批药品注册申请时一并审评审批，不再发放原料药批准文号，经关联审评审批的原料药、药用辅料和包装材料及其质量标准在指定平台公示，供相关企业选择。业界普遍认为，这是我国原料药监管从审批制向DMF制度的过渡。
1.欧美DMF制度介绍
DMF档案管理制度，一般称为药物主控文件(Drug Master File，DMF)制度，由生产企业自己建立，并且要把相关的信息提供给制剂企业。档案的建立一般涉及公开和非公开两部分。非公开部分一般是企业核心的内容，比如工艺参数机密，为防止核心机密泄露，由政府给分发一个DMF号进行保密管理。对于保密文件，政府不立即进行审评，当生产企业在其申报的制剂中使用到该注册厂家的辅料时，应提供该厂家辅料相应的DMF号，此时相关机构才在审评制剂的同时对其进行审评。
DMF采用生产企业（或供应商）免费备案制，资料内容包括有关在制造、加工、包装、储存、批发药品活动中所使用的生产设施、工艺流程、质量控制及其所用原料、包装材料等详细信息。客户如申请使用该原料，用于一种或多种临床研究申请（IND）、创新药申请（NDA)、简化新药申请（ANDA）、出口申请或上述各种申请的修正和补充，其DMF则被激活，由备案国的法定主管部门进行审查；如被用作处方药的成分，随后将跟进官方认证或现场审计。监管部门通过上下游企业与企业间的相互制衡，从而将药品申报的注册程序尽可能地简化，提高了审评效率；同时也为全面进行药品质量监管编制了一个安全保障效应最大化的可靠网络。
DMF制度搭建了医药产业链信息交流的平台。该制度中涉及三个主体——原辅料生产者、原辅料使用者和监管者。其中，原辅料生产者为辅料质量和备案信息真实性的责任主体；原辅料使用者即药品生产企业为药品质量和确保采购合格质量辅料的责任主体；监管者通过该系统快速有效地获取药品审评所需信息，降低沟通成本，保证信息可靠。
2.中国批准文号制度与欧美DMF制度的主要区别
（1）批准角度
批准文号制度将原料药（包括辅料，包材）的审批同制剂的审批分开，可以理解为它的批准是脱离制剂单独存在。尽管在新的原料药或者辅料注册时，需要关联制剂注册来提供安全性或者有效性的证据。在批准文号制度下，原料药（包括辅料，包材）受到药监部门的直接监管，制剂企业通常只需要认准批准文号，就可以放心采购，不需要对供应商的具体生产过程负责。
DMF制度将备案材料递交至药监部门，备案人只是得到一个备案号，具体的技术审评工作是在制剂注册启动时候才一并开始。因此，可以理解为DMF制度将原料药（包括辅料，包材）的审批同制剂的审批作为一个整体。在DMF制度下，制剂生产企业对最终产品的质量负责，接受药监部门的直接监管，原料药（包括辅料，包材）是作为制剂生产企业的供应商间接受到药监部门的监管。因此，制剂生产企业对其供应商原料药（包括辅料，包材）有较多的控制权，需要严格的供应商审计。
批准文号制度下，原料药（包括辅料，包材）生产企业拥有独立的批准文号，其所产生的变更信息需要提前且主动向药品监管部门提交，批准之后方可执行。批准文号的有效期为5年，在有效期届满前向药品监管部门提出再注册申请，履行完程序之后，再获得5年有效期。
在DMF制度下，如果没有制剂用户采购的前提下，原料药（包括辅料，包材）生产企业需要随时将变更信息向药品监管部门备案，至少要通过每年的年报体现；如果有制剂用户采购的前提下，原料药（包括辅料，包材）生产企业不仅需要随时将变更信息向药品监管部门备案，更要紧的是需要将变更内容及时通知制剂用户，并由制剂用户评估这类变更对关联制剂的影响。在完成上述正常维护的前提下，DMF文件号永远有效。
DMF的精髓是把涉及制剂生产的诸多源头环节看成一个整体，将监管触角延伸到整个药品生产质量链条，使制剂厂家不仅关心自己的内部质量，还要更多地了解其原辅料等整个生产过程和质量。
实行DMF，既有利于制剂的审查，又可节约审评资料，减少重复申报；同时，还有助于加强对药品起始物料的监管，从源头上保证药品的质量和安全，最终可以促进生产企业真正成为质量责任主体，特别是强化制剂生产企业对原辅料的审计责任和自律意识，让药品生产企业真正承担起保证药品安全的第一责任人责任。
鉴于国内原辅材料和制剂生产企业的质量管理水平差异，可以鼓励优势企业先行备案，为实现制度间的顺利衔接和平稳过渡，宜设立2～3年左右的过渡期。基于国外经验，宜坚持基于风险管理的科学备案原则，根据产品风险等级和用途划分备案资料要求，即高风险品种从严管理，低风险品种从简管理，避免资源浪费。宜建立国内外药企通用的材料模版，指导企业准确、快捷进行报备，加强备案资料信息监督、保密控制和及时更新，确保DMF制度高效运行。

zhaosc8326

谢谢分享

18980646549

毒手药王 发表于 2018-11-6 18:58
2017年10月8日中共中央办公厅、国务院办公厅印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》 ...

谢谢回复与分享。

18980646549

毒手药王 发表于 2018-11-6 18:58
2017年10月8日中共中央办公厅、国务院办公厅印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》 ...

1、谢谢分享，但是如下疑惑我依然存在，DMF制度下，对于自用的原料药是没有问题的，备案后，新建厂房，跟制剂一并审评；
2、请教一下，DMF制度下，对于单独的原料厂，完成原料药实验室研发，备案后，怎么样操作呢；
3、虽然如此，如果原料药依然是按“药品”管理的话，生产的合规合法性怎么确认呢，包括自用原料药的生产？

yjy433512

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黑小麦

毒手药王 发表于 2018-11-6 18:57
无论何种管理制度，均有其潜在的“利”与“弊”，我国要不要实施原料药DMF制度，需要基于中国医药产业的发 ...

谢谢分享！

mayor2004

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