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本帖最后由 为胜利而来 于 2019-9-13 10:35 编辑
海螺研习社倾情奉献《A-Mab：生物工艺开发的一个案例研究》
今天我们介绍的这本书《A-Mab：生物工艺开发的一个案例研究》，是在十年前，由雅培、安进、礼来、基因泰克、葛兰素史克、MedImmune和辉瑞等7家公司的生物单抗方面的CMC专家编写的。在撰写此书时的2009年，刚推出不久的ICH Q8，Q9和Q10指南重点关注了“质量源于设计”（QbD）的原则。由于生物技术产品生产工艺的复杂性，开发和生产这些产品都存在独特的挑战，业界普遍认为QbD原则的应用对于生物技术产品是极其重要的机遇。
在这样的背景条件下，这些公司经过和药政监管机构的沟通和互动，建立了CMC-BWG工作组，编写了一个单抗药物（A-Mab）生物工艺开发的案例研究。作者们觉得案例研究的形式比简单的方法介绍更有效，希望通过这一案例，能够激发工业界和监管机构对于如何将ICH Q8-Q10中的核心原则运用到生物单抗产品工艺开发的实际场景和实际产品中的讨论。
本书共有七个章节组成，除第一章为简介之外，其余六章介绍的主要内容如下：
 第二章 关键质量属性产品开发从使用“目标产品档案”识别抗体的期望质量属性和性能属性开始。从“目标产品档案”中，根据潜在关键质量属性的关键性，使用一系列工具对潜在关键质量属性进行排序，形成一个初始列表。在本案例研究中，对四个质量属性进行了详细考量，并在整个案例研究中对这些属性进行了反复考察，以确定设计空间和制定具体的控制策略。
第三和第四章 上游和下游工艺采用基于风险的方法对生产工艺的每个单元操作进行评估，以确定可能对产品质量和工艺性能造成风险的工艺参数和属性。通过使用平台工艺获得的“现有知识”和与其他Mabs的经验，是本案例风险评估的最初基础。随后的风险评估包含了在整个A-Mab开发生命周期中获得的累积知识。在上游和下游工艺的相应章节中，详细描述了每个单元运行操作的工艺参数特征。只有与产品质量相关的工艺参数才被用于定义设计空间的限度范围。
第五章 制剂产品第五章描述了处方设计、配制混合、过滤和灌装步骤，重点也是锁定在关键质量属性的限度范围，但是制剂产品使用的方法稍有不同。对单克隆产品的处方和生产工艺的已有认识已经很广泛，单抗产品及其工艺基本上都已经平台化。通过风险评估和有针对性的试验，可以套用为其他产品开发的设计空间和经验证的可接受范围。本节还介绍了使用无量纲分析来证明生产规模的独立性。
第六章 控制策略单抗产品控制策略的重点是对关键工艺参数和易于控制的工艺参数的控制，这些参数必须保持在设计空间的限度范围内，以确保产品质量。控制策略利用许多潜在的机制来实施和演示对四个重要质量属性（糖基化、去酰胺化、宿主细胞蛋白和聚集）的具体控制。这提供了一个机会来阐述不同类型的属性控制策略，这些属性在关键性和工艺依赖性方面都存在不同。
第七章 法律法规的影响此章讨论了本案例研究中所述方法的潜在法规影响。ICH Q8描述了更灵活监管方法的机会，ICH Q10说明了许多加强基于科学和风险的监管方法的潜在机会。基于增强了的产品和工艺理解，提出了生命周期管理的机会和流程。
专家组的成员考虑到以上章节实际的专业跨度较大，为了鼓励大家参考学习，也强调相关专业的从业人员不一定需要从第一章看到最后一章，可以根据自己的实际工作参考自己感兴趣的相关章节，我们在编译过程中也发现了这个特点，实际上的确如此，做为QA人员，第二和第六章节或许是重点，QC人员可以重点关注第六章节，RA人员重点可以放在第六和第七章节；而技术人员可以根据自己的实际具体专业领域关注第三、第四或是第五章节。当然，虽然本指南试图涵盖单抗生产CMC的所有环节，但是实际受限于篇幅，其对CMC各个步骤的展开都是有限的，对于各个步骤的具体风险评估、控制手段、具体的工艺细节也都是浅尝辄止的模式，重点还是介绍QbD的原则。本指南也没有设计更多的历史数据积累的过程（所谓的“现有知识”的积累和平台经验的积累过程），而这些往往是国内生物单抗企业面临的最大挑战。因为如果都按照这样的原则去开发自己的生物单抗，或许国内的生物单抗企业就是再干上十年也不会有任何的产品上市。这也给我们提出了巨大的挑战和疑问，目前国内上市的生物单抗产品他们的CMC研发数据和控制策略是成熟的吗？是值得信赖的吗？我们希望学习本指南的所有从业人员都站在专业、科学、负责任的位置去思考我们的疑问，对得起自己医药研发和从业人员的基本良知。
虽然已经是10年前编写的案例了，但是回头来看此案例，其中的内容和思想还依然是非常先进的，对于中国生物制剂的从业人员有非常好的借鉴意义。因此海螺研习社，组织了10位业界志愿者，历时一个半月的时间（2019年7-9月初），对此案例进行了翻译和校对。当然由于水平有限，其中的一些编译不免会有错误或是不足之处，欢迎大家添加海螺人wx：jiayaping1978 ,加入微信群“生物单抗CMC交流群”进行在线讨论和赐教。
海螺研习社做为本文件中文稿翻译的组织者，在这里也感谢对本文中文稿翻译做出贡献的以下行业人员： 苏州盛迪亚生物医药有限公司：葛凌霄、陆春艳 勃林格殷格翰生物药业(中国)有限公司：文孙谋 上海药明生物技术有限公司：俞秀娜 北京康利华咨询服务有限公司：李兴 上海图珐医药科技有限公司：贾亚平、张天放、赵谦 以及Michael Zhang先生 和 Jenny Zhang女士。
审核校对排版感谢：葛凌霄、 Jenny Zhang、李宗雯、赵谦
继承CMC-BWG工作组的原则，现将本文的中英文版文档将免费放在公共领域，供中国生物制剂产品开发、质量控制、注册申报、以及生产技术人员参考、学习和使用。希望中国生物制剂的从业人员能够通过学习和借鉴此案例，获得对于实际工作有益的帮助。希望大家可以认真负责地对待生物药产品的开发、注册和日常GMP管理，研发和生产出对于中国病人的健康有积极作用的好产品。
（提取码：4yop）
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发表于 2019-9-13 10:28:47
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