【颇尔杯】一次性系统可提取物&浸出物验证

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一次性系统可提取物&浸出物验证

作者：李小香  来源：邮箱投稿  时间：2019年09月30日 10:39

与传统的不锈钢设备相比，一次性系统（Single Use Technology，SUT）的使用为制药行业提供了许多益处，比如灵活、资金投入少、避免交叉污染、无需清洁验证、不需要严格的区域划分、生命周期短等。所以近年来，在许多国家和地区一次性系统在制药企业中的应用越来越广泛。但是随着一次性系统的广泛应用，人们开始关注其可能导致的安全风险，法规监管部门和制药企业都希望有清晰完整的数据用以说明一次性系统使用过程中可能引入的可提取物（Extractables）以及浸出物（Leachables）的情况。那么，如何得到科学合理的可提取物 / 浸出物数据就成为近年来行业内讨论的热点之一。接下来，就从以下几方面对可提取物 / 浸出物的验证做一简单介绍。

概念

可提取物（Extractable）---“溶出物”

在合适的溶剂中，于夸大的时间和温度条件下，从任一产品接触材料包括弹性体、塑料、玻璃、不锈钢或涂层组材料中迁移的化合物。可提取物代表了迁移至产品中物质的最大可能。

浸出物（Leachable）---“析出物”

在实际的工艺条件下，从任一产品接触材料迁移至药物制剂中的化合物，浸出物可能存在于最终药品中，通常是可提取物的一个子集。

如何选择

可提取物和浸出物的考察目的相同，试验方法类似，理论上，采用真实药物产品直接进行浸出物研究是最直接的做法，然而，由于分离和检测方法的限制使得浸出物很难被定量或定性[1]，比如浸出物可能会被药物产品中的某些物质所掩盖，从而造成分析不准确、甚至出现假阴性的结果。因此，目前公认比较科学的做法是：首先进行合理最差条件下的可提取物试验，用可提取物数据进行安全性评估，当可提取物数据表明工艺设备存在较大干扰或安全风险时，再考虑进行工艺设备的浸出物试验[2]。

可提取物试验设计

可提取物验证试验的设计需要考虑：

1. 灭菌条件。灭菌方式包括高压灭菌、伽马灭菌和在线灭菌，验证试验需与实际工艺保持一致的灭菌方式。如果工艺采取的是在线灭菌，则其灭菌温度和灭菌时间是需要考虑的两个因素；

2. 模型溶剂。在选择模型溶剂之前须对工艺流体进行全面评估，模型溶剂通常应与工艺流体具有相似的理化性质，如pH值、极性以及离子强度等；

3. 提取时间。应根据不同的一次性组件在实际工艺过程中的应用选择合适的提取时间，比如按照BPOG的要求，储液袋最长提取时间为70天，过滤器为7天，而罐装针只需要1天[6]；

4. 提取温度。应高于实际的工艺温度，但不介意过高，否则会得到与实际应用不符的过高水平的可提取物[2]；

5. 提取方式。主要包括静置、振荡和循环，应根据实际工艺和一次性组件选择合适的提取方式，如储液袋可以选择静置，过滤器可以选择循环；

6. 面积体积比（SA/V）。理论上SA/V越大, 可提取物或浸出物的量就会越大，但对于易迁移至溶剂当中的可提取物或浸出物而言，足够的溶剂可以避免其达到饱和，所以合理的SA/V非常重要。按照BPOG的推荐，通常SA/V在1:1到6:1之间[6]。

分析方法

各行业机构推荐的方法众多，主要包括：液相色谱质谱联用分析法(Liquid Chromatography/Photodiode Array/Mass Spectrometry，LC/PDA/MS)、气相色谱质谱联用分析法(GasChromatography/Mass Spectrometry，GC/MS)、电感耦合等离子体质谱法(Inductively Coupled Plasma/Mass Spectrometry，ICP/MS)、离子色谱法(Ion Chromatography，IC)、紫外光谱法(Ultraviolet Spectroscopy，UV)、傅里叶红外光谱法(Fourier Transform InfraredSpectroscopy，FTIR)、核磁共振波谱分析(NuclearMagnetic Resonance，NMR)、非挥发性残留物(Non-volatileResidue，NVR)、总有机碳(Total OrganicCarbon，TOC)、pH 值、电导率等[1, 2, 3, 4, 5, 6]。为了保证分析方法的可靠性，需对分析方法进行验证或确认。选择哪几种分析方法，取决于实际的药品和生产工艺以及过滤器生产商对过滤器的充分研究[1]。

安全性评估

在完成可提取物或浸出物试验后，应针对其种类和含量，结合药品最终剂型的浓度、剂量大小、给药时间、给药途径等对结果进行安全性评估，以评估可提取物和浸出物是否存在安全性风险。

[1]《除菌过滤技术及应用指南》，2018.

[2] Bio-Process System Alliance (BPSA) Recommendations forTesting and Evaluation of Extractables from Single-Use Process Equipment, 2010.

[3] United States Pahrmacopeia (USP): Chapter1663, Assessment of Extractables Associated with PharmaceuticalPackaging/Delivery Systems; Chapter 1664, Assessment of Drug Product LeachablesAssociated with Pharmaceutical Packaging Delivery Systems.

[4] 化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则，2012.

[5] FDA: Guidance for Industry –Genotoxic and Carcinogenic Impurities in Drug Substances and Products:Recommended Approaches.

[6] BPOG: Standardized Extractables Testing Protocol forSingle-Use Systems in Bio-manufacturing, Weibing Ding, 2014.

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syhorchid

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264132

谢谢楼主分享，一路高升