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本帖最后由 王小妞 于 2020-5-25 09:55 编辑
《蒲答》论坛问答一周精选（2020年03月31日-2020年04月06日） 遴选一周问答精华，让知识传递更加便捷，尽在《蒲答》专栏。 本次内容由“王小妞”编辑，“飞凌大圣”审核 栏目内容采集于蒲公英论坛，主要来源《有问有答》板块，不代表蒲公英论坛意见。 PS：诚招冠名商！
1、[质量保证检测]发生了一件事，请大家帮忙看看怎么办? 问：2019年12月取的样品，由于紫外吸收设备损坏，所以紫外吸收这个项目一直到2020.03月才被检测，检测合格，其他项目正常检验均合格，请问我需要做点什么？我感觉欠缺点什么，领导意思是正常放行。 答（论坛ID：杨荣珍）：紫外维修，维修后校准确认，合格后检测，检测结果合格正常放行。维修校准确认要在紫外的日志里记录，批记录里要在异常情况或者备注栏等记录该事件。如果文件里规定了检验周期，就要走个偏差。
问：1、ADC药品属于细胞毒性产品么？2、ADC药品可以跟化学产品共线么？3、有什么特别注意的控制手段么？ 答1（论坛ID：hmxt-fengyang）：ADC(Antibody-Drug-Conjugates),即抗体药物偶联物,由单克隆抗体与小分子药物(细胞毒素)偶联而成,其作用机理是通过单克隆抗体的靶向作用特异性地识别肿瘤细胞表面抗原,然后利用细胞本身具备的内吞作用使化学药物进入肿瘤细胞体内发生药力,从而达到杀死肿瘤细胞的目的。 ADC药物由于杀伤力强大的小分子药物进入肿瘤细胞体内才开始释放,因而不仅显著提高了药物的安全性,大幅度地降低了副作用,而且极大地增强了有效性,疗效远高于同靶标的普通单克隆抗体,代表着单克隆抗体和小分子药物的研究前沿和发展方向。 答2（论坛ID：liyuene4）：1、首先抗体分子作为生物大分子，存在一般生物大分子的毒性风险，即可归于高毒性，细胞毒药物。2、GMP第四十六条规定细胞毒药物需要独立空间，独立设备，独立环境生产操作，所以答案是不允许共线。3、控制手段就是所有生产作业及环境、厂房、设备均需独立不允许与其他生产线产生共线或穿插。
问：无菌制剂车间空调系统的现场检查，应该如何开展，现场应该查看设备的什么内容和顺序，文件方面应该检查什么？ 答（论坛ID：aliang1230）：1、空调机房：你可以按照你的流程图进行检查，清晰的描述空调机组对应的服务区域，从新风口的维保、风管维保、标识、空调设备外观是否清洁、铭牌、功能段标识是否清楚、过滤器压差装置是否校验、压差指针是否异常、公用工程（水、电、汽、排水）供应是否正常、管道保温是否到位、标识是否清晰、机组内部检修灯、内部清洁情况、电机风机运行状态是否良好、送风系统标识、是否有漏风的情况存、技术夹层的标识、卫生情况、排风机组的运行状态、清洁、过滤器压差计的状态、过滤器、皮带等备品备件的情况等等。 2、文件方面：操作规程和维保规程是否完善，过滤器的维保记录、设备的维保记录、过滤器压差记录等等、BMS系统重点查看运行曲线、是否有异常情况、报警情况检查及处理。 3、洁净区：洁净区压差、温湿度是否异常、压差温湿度记录是否正确。
问：请问乙二胺的内毒素检查方法，有人做过吗？ 答（论坛ID：飞凌大圣）：1、乙二胺是强碱性，理论上来讲是不会有内毒素的存在。 2、非要做也可以去试一下：（1）买酸性稀释剂（鲎试剂厂家都有卖），稀释至药典规定的pH6-8再检测。（2）需要注意的是：酸性稀释剂将碱中和了，离子浓度太高也会影响最终结果的判定，会出现假阴性的情况。（3）一定要做内毒素的方法学试验，初筛、干扰和干扰验证等试验摸索，确定内毒素的限值，然后再进行检测。没有方法学的操作结果不可信。
5、[研发注册]药品注册补充申请备案情况公示上查不到已经备案的药品怎么回事? 问：企业是通过技术转让取得批文并生产得药品，补充申请批件已落地一年左右，但在查询企业名称和企业所生产药品名称时均没有备案公示是什么原因呢？ 答（论坛ID：飞凌大圣）：1、2008年7月以前的，备案和补充申请没有区分那么清楚，既发批件也给在国家局网站公示。2、2008年7月以后，审批类的补充申请发批件，不上国家局补充申请备案公示页；备案类的直接在公示页公示，不再发补充批件。3、楼主所说的是哪一个注册事项呢，可以看是审批还是备案，就可以知道是拿批件还是去国家局查公示情况。 备注：2008年7月的时间节点也是跟省局老师沟通的时候说的，每个省份实施进度不太一样，总体差不太多。
6、[生产制造]消毒液传输管道的灭菌问题讨论? 问：用于消毒液的传输管道，是否需要进行定期清洗和灭菌？这个消毒液的管道是贯穿B级区的。 答1（论坛ID：多多多1）：我还没听说对消毒液输送管道进行灭菌的，一般都是那种走物料的管道定期或者每批进行在线清洗灭菌，你做验证的时候，肯定验证了配制好的消毒液能有效杀灭微生物，那么你为什么还要进行灭菌，除非你验证的时候，配制方法或者浓度不能有效杀灭微生物。 答2（论坛ID：w976835）：比如自配自用75%酒精，75%酒精无法杀灭芽孢。所以管道还是要灭菌，如果消毒剂可杀灭所有微生物，何必过滤呢？自配自用还是要注意管道、容器的灭菌，过滤器完整性测试、滤芯相容性等等。当然如果用即用型，这些就不用考虑了。 file:///C:/Users/sa_tec2/AppData/Local/Temp/msohtmlclip1/01/clip_image002.jpg
问：文件变更有必要纳入变更控制程序吗？ 答（论坛ID：老鸟）：看你怎么个管理：我们对文件的变更进行评估，如果涉及标准、参数变更，那肯定先走变更，评估输出后才能修改；如果仅仅设计一些描述或不影响操作的修订，可自行修改，但需描述修改内容及原因；这之间的看评估。
8、各位老师，药厂微生物检查检察官会问什么相关问题，请给点意见 问：如题 答（论坛ID：classicboy）：几个关注点：1、样品的接收过程和记录。2、菌种的来源、传代、保藏、销毁流程。抽部分现有菌种对台账。3、培养基配制，适用性实验。关注适用性实验的频次，如按照干粉批做，还是配制批做。4、培养基培养过程，如温度控制，有无报警等。5、微生物限度、无菌、阳性实验间的硬件设置，如有无生物安全柜、人流是否分开、阳性间是否直排，关注直排过滤器的处理。6、如有隔离器，关注隔离器的验证，物料转入转出程序。7、其他如人员培训等。先想到这么多。
9、[质量控制QA]“同步验证”倒底是几个意思? 问：GMP附录和GMP指南中都提到了“同步验证”，但描述不尽相同，1.其中指南170页中关于“同步验证”的说法我理解是在非重大变更情况下可进行的（原话是…同验证过的产品规格不同或片子形状不同等）；2.而在附录正文中意思是在极个别情况下才可以，如市场急缺的孤儿药或者市场容量太小等情况下，反正就是你不能随便按这个程序走。而我们目前在执行的周期性的再验证就是一种无前置条件变化（无变更）的同步验证，即不用等稳定性考场，质量评价结果的验证，我相信这也是很多药厂在做的，但跟附录和指南中的一对比我就懵了，请教下高人大师们“同步验证”到底该作何解？ 答（论坛ID：苏杰上善若水）：1.前验证属于新产品首次大生产或者新设备首次投产，要验证大生产工艺是否具有稳定性，所以应该挑战一些参数的极限范围去验证，这在FDA工艺验证指南中属于第一阶段即：process design，前验证的产品需要三批验证结束后方可放行；2.而同步性验证在国内是指周期性验证，即很多企业规定工艺验证两年一次或者五年一次，这样的验证只是例行验证，所以没有必要进行参数挑战验证，这种验证三批产品可以逐批放行，在欧盟工艺验证指南中叫做traditional process validation；3.FDA现行工艺验证指南中所提到的concurrentprocess validation（同步验证）和国内所讲工艺验证有大不同，FDA指的是一些特殊产品，如孤儿药品，在首次大生产验证时，三批验证批次可以逐批放行（和前验证的概念相同，只是放行不同、风险不同），换句话说：前验证一般都是处方放大到生产时使用，意思一个新处方或重大变更后的验证，未验证完全不允许销售；同步验证一般都是没有变更或发生小变更的时候，和周期性的再验证的时候可以用同步验证；这个只要过程正常，没有异常核实数据后在报告之前可以提前放行的。在实际工作中，可能同步验证的时候要多点。另外，现实中还有回顾性验证，属于马后炮，只用于统计分析用，不适合在生产品种的验证。
问：混悬类软胶囊，配料内容物时如何除去内容物气泡？ 答（论坛ID：大呆子）：药液抽真空试试。
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