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遴选一周问答精华，让知识传递更加便捷，尽在《蒲答》专栏。 本次内容由“持久的永恒”编辑，“飞凌大圣”审核 栏目内容采集于蒲公英论坛，主要来源《有问有答》板块，不代表蒲公英论坛意见。 PS：诚招冠名商！ 问：事后补签签名，签名日期咋写？是写签字日期还是写操作当日日期呢？ 答1（论坛ID：飞凌大圣）：（1）证明以前有审批结果（如：钉钉审批、OA审批等），再补签时可以签现在日期。（2）没有任何证据证明你有审批结果，那你补签时还能签现在的日期吗，很多情况下会造成逻辑混乱的。 答2（论坛ID：得过且过）：“补签”不应该理解成补签之前的日期，而且补签时需要有上一级的确认，备注中应该注明记录应于何时填写签字，由于什么原因没有记录或签字，对于漏填记录的应注明偏差，对于漏签名的应注明漏签人对记录或复核已执行。 链接：
问：BD测试到底怎么做合理？BD包指的是灭菌化学指示剂吗？
湿热灭菌脉动真空排气的设备，需要进行BD测试，确认设备冷空气排出的性能。BD包变色原理和灭菌指示胶带类似：温度、持续时间；让BD包产生不可逆颜色变化。
我的理解是排除冷空气能力和设备及管道密封性、真空泵能力、甚至和蒸汽不凝气体含量和BD包摆放位置相关，那制品灭菌程序设定参数，比如脉动次数、真空度，也会影响满载时冷空气排出效果，为什么BD包测试要单独做，是不是121℃专用的可以随制品满载同步测试？
到底该如何做合理？BD包为什么会有121℃专用和132-134℃通用的区分？这两种BD包有什么差异？ 答1（论坛ID：LanBo）：部分观点不是很认同。BD测试是确认蒸汽灭菌柜的空气排除和热穿透的性能指标是否符合要求。BD测试通常采用由特殊热敏指示油墨印刷出BD图的测试卡或测试纸来显示测试结果，若BD图变色均匀彻底，表示该灭菌器抽真空效果和蒸汽穿透效果良好。 灭菌指示剂只是指示达到的温度，不能指示达到温度的持续时间。所以不能用于灭菌效果的监测，只能标示该物品包（或容器）是否已经过灭菌处理过程。 BD测试一般是在空载情况下进行的。最好还是选择与灭菌参数对应的BD测试包吧。 答2（论坛ID：wyz506300）：（1）BD测试的由来：BD测试是由英国科学家Bowie和Dick于19世纪60年代提出和首次使用，简称布维-狄克试验，即B-D试验。用于检测脉动真空蒸汽灭菌器冷空气排除效果的试验（湿热灭菌原理是利用饱和蒸汽释放潜热使微生物的蛋白质及核酸变性灭活，如果灭菌蒸汽中含有1%的空气，则灭菌蒸汽的传热系数将降低60%，直接导致灭菌温度达不到设计标准，因此必须将脉动真空灭菌柜内的空气完全排除。所以要求灭菌腔室内最好没有空气残留，让进入腔体的蒸汽是饱和的，最大效力的发挥灭菌效力。） （2）BD测试包内的卡片是化学指示卡：由特制的化学指示颜料制作（工艺不知）。ISO11140、ISO15882中有相关说明。 （3）脉动真空灭菌器真空度一般都可以达到-90千帕一下，三次脉动真空下去，可以去除99.99%的腔室内的冷空气。关于BD测试时，要脉动几次没有标准参考。但一般日常使用时，至少脉动三次，所以BD测试时可选择脉动三次，真空度在-89千帕以下。常用-90千帕（要根据灭菌器最大设计真空度来定）。BD包怎么摆放和处理，可以参照《消毒技术规范》2008版内介绍（测试包水平放于灭菌锅内灭菌车的前底层，靠近柜门与排气口底前方；柜内除测试包外无任何物品.。134摄氏度，3.5min-4min后，取出b-d测试纸观察颜色变化，均匀一致变色，说明冷空气排除效果良好，灭菌锅可以使用；反之，则灭菌锅有冷空气残留，需检查b-d测试失败的原因。直至b-d测试通过后该锅方能使用）。 （4）BD测试不可以和物品灭菌程序一起进行：BD要在物品灭菌程序之前进行（消毒技术规范要求每日），BD测试合格证明灭菌器冷空气去除效果良好后，那用来灭菌物品就没有问题。如果和灭菌物品程序一起进行，装载的物品中本身就有冷空气或夹杂有水分，会干扰BD包中的冷空气去除。另外，一般物品灭菌程序灭菌时间远超过BD包的测试要求。 （5）专用和通用没有什么区别，只是制造商为了方便客户使用而已（有的用121，有的用132等），具体工艺略有差异，详细不知。ISO11140。 链接：
3、[生产制造]满载热穿透时，不考察温度时间，只考察F0值就行了吗？ 问：满载热穿透时，不考察温度时间，只考察F0值就行了吗？ 答1（论坛ID：易唐）：F0值最小不就是冷点吗？所以看F0值是可以找到冷点的。 比如衣物灭菌时，设备温度探头放在其中一个衣物包裹内，不代表其他衣物包裹也有相同的温度和灭菌时间。 而温度验证探头，每个衣物包裹内都要放，可能会有某个衣物包裹达温但灭菌时间不到30min的情况。你能说这个衣物包裹灭菌不合格吗？ 你会说你的设备探头是放在冷点的，这个包裹达温了，其他包裹也会达温。但是冷点不会变化吗？你做热穿透验证时，验证探头放置的位置放置有些许偏差，是会影响冷点的测定的。 所以我感觉热穿透，考擦F0值就可以了，如果要考察121度，30min,是很容易不合格的。 答2（论坛ID：Jac）：只有灭菌参数对灭菌物品没影响，你可以设置123摄氏度，100分钟；比如不锈钢制品。验证是证明物品冷点F0达到验证方案要到的标准F0值，验证标准值符合GMP要求，比如15或者12。而F0值GMP并没有要求121摄氏度以上。要求不高可以从100摄氏度以上开始累积F0值，高一点可以120摄氏度，再高一点121。当然，最好是121摄氏度连续15min以上，这样检查时不用解释那么多。湿热灭菌另一个目的就是微生物残存概率为10-6。
4、[生产制造]沸腾制粒品种喷出来的物料没粒子细粉多怎么办？ 问：某中药品品种，批件制法为沸腾制粒，在生产过程中现将糊精加入到沸腾制粒机内烘干半小时，然后通过蠕动泵将相对密度1.12-1.15（50℃）的浸膏喷入沸腾制粒机内，生产结束后物料细粉多，粒子少粒度不合格无法进行分装。请问这种怎么解决？ 答1（论坛ID：金三角）：影响一步制粒颗粒粒径大小的因素： 1、进风温度的影响：温度偏高，喷入的黏合剂雾滴被迅速干燥而变小，黏聚而成的颗粒也较小，形成细颗粒。反之进风温度偏低，黏合剂的雾滴较大，形成大颗粒。 2、黏合剂黏度的影响：黏合剂黏度大，喷雾形成的雾滴也大，可黏附的细粉更多形成粒径较大的颗粒。反之黏合剂黏度小则雾滴小，形成的颗粒即细粉多。 3、雾化压力的影响：雾化压力大黏合剂的雾滴小，使形成的颗粒粒径小，反之雾化压力小则雾滴大，形成的颗粒粒径大。 4、黏合剂喷雾流量的影响：喷雾流量小则喷雾液滴小，形成的颗粒粒径小而细粉多，反之喷雾流量大则雾滴大，黏附细粉多而颗粒粒径大。 5、喷枪位置的影响：喷枪在沸腾床内安装为喷嘴朝下，利于细粉的吸附形成颗粒。喷嘴的位置越接近料盆，越容易促进颗粒的形成。但过低会影响雾滴的形成，且易引起喷眼的堵塞。若喷枪位置过高，雾滴会在喷出后快速干燥，则形成的颗粒偏小。 答2（论坛ID：大辉1）：调喷枪（流量大小，雾化的形状）. 链接：
问：公司生产大黄碳酸氢钠片，原料大黄粉和碳酸氢钠比例1:1，辅料为硬脂酸镁0.3%，薄荷素油为每公斤加3ml，粘合剂为6%淀粉浆，每60kg加11～12kg，现在压片过程中出现的问题是崩解在时限内的话，脆碎度偏高，脆碎度合格的话，崩解时限超出，求各位大神帮帮忙，该怎么调整啊？ 答1（论坛ID：LaI婷1）：片剂配方没有问题的话，①要看看制粒的水份和颗粒大小硬度的问题；②配浆的问题，淀粉浆浓或稀影响都是很大的。建议做溶出度，看看时间是多少。 答2（论坛ID：大辉1）：按脆碎合格的干，小试解决办法第一种不加东西，整粒，（不改变目数，过两遍）（过一遍更细的－一号）（原有的目数过一半，细一号的过一半）。方法二：先加1%淀粉钠，（最好是一半内加和一半内加，理由是，内外加效果更好，也不会影响脆碎，都外加会影响脆碎）先试试，不行再研究。 链接：
问：共线的功能间清洁有效期是多少天。文件规定是D级厂房清洁有效期是3天，批记录的清洁有效期体现一天（功能间每天进行大清），若GMP检查这算是缺陷？这样做是否需体现偏差？ 答（论坛ID：大呆子）：这当然是一个缺陷，我估计是无菌的记录模板改为非无菌的，应该是记录上的误，你不能把所有的记录都重定呀，所以按偏差处理没问题。 这个偏差风险不大，因为是缩短了有效斯，控制更严了，要看之前具体如何执行的吧。 歪楼：典型的内涵理解不够，外在表现瞎糊。 效期只取决于环境保持能力，和清洁本身没什么关系，跟共线与否更没有关系。酒店的床千万人睡过，人家该多久换床单还是照旧。 链接：
问：1、我们公司有一个品种生产用的设备再验证周期到期了，但是该品种没有生产，所以等到下次生产时再对该设备进行再确认，现在这个品种生产了，需要对设备进行再确认，是不是只做运行、性能确认就可以了，不用做安装确认了（此设备从上次确认到这次确认期间没有发生任何改变）？ 2、生化培养箱到了再验证周期了，需要进行运行和性能确认，运行确认是空载温度分布，但是设备始终没有空载的机会，排产很满，一直满载，这种情况下，怎么办？只做性能确认（满载温度分布）吗？如果只做满载是不是需要在方案中说明情况。 答1（论坛ID：山顶洞人）：1、哪怕做个接地测试，都是安装确认的再确认。 2、评估后，就只做满载即可。空载是为了保证满载通过的基础，满载能过，就是最终目的，还管什么空载作甚？除非是灭菌设备，基于更高的风险要求，才不能免除。 答2（论坛ID：VS____L）：1、安装确认可以不做，因为基于首次安装确认，安装状态并未发生改变。 2、可只进行满载确认，首次确认，空载只是证明箱子能够达到既定需求，空载的目的是为了在后面满载时万一出偏差可以排除箱子本身的问题。 答3（论坛ID：zhangyahua）：第一个：你要了解你为什么要做设备再确认，我做确认中各个具体项目的原因是什么，就设备的首次确认所做的项目与你后续日常的维护保养、设备监测数据（以及工艺参数、产品质量的联系）之间有什么差异，设备老化所带来的影响，我的再确认是否可以通过日常的监测、回顾来体现，不是一股脑的将首次确认项目照搬过来，还是个别的项目需要重新去测试判断，依据是什么。 第二个：满载是不可能的，结合你们实际情况做最大负载，做热分布，温度分布的极限点在哪个位置，改变数显温度的探头位置。 链接：
8、[研发注册]补充注册批件变更辅料，修订标准后是否都会将原标准废止 问：有个变更辅料的补充批件，批下来之后修订了质量标准，没有说原标准废止，是不是原来的标准也是可以同时使用的？ 答（论坛ID：飞凌大圣）：都有新标准了，原标准还能用吗？使用的依据是什么？同时用的情况是两个标准中控制指标不同，为了更好的控制产品质量，且需要药监部门的备案。 不是用来投机取巧的！ 链接：
问：房间区域压差与换气次数有没有必然的关系？之前有说法是换气次数相差1-2次，则两房间压差相差约为5Pa？ 答（论坛ID：给力宏）：有关系但不是必然----压差和进风量回风量有相关。 歪楼：就像人呼吸一样，大口呼吸和小口是换气次数产生变化，但是进入肺部的空气总量不变，所以肺压不变！ 链接：
问：对于最小称量值的要求是出自USP中的，通则1251也给出了计算公式。在使用电子天平过程中翻看梅特勒的产品说明书，对典型数值最小称量值（USP）的描述是：120mg+6×10-4.Rgr，由于印刷原因，我不确定10-4后面的.是乘号还是什么，Rgr是毛重的意思。 所以到底这个最小称量值是多少？ 另外最小称量值是对分析天平以上精密称定的天平才有的概念吗？ 最大称量为3100g，分度值0.1g的II级电子天平是否存在最小称量值的说法？（恰好这一天平也是梅特勒的，说明书上就没有最小称量值的描述） 答（论坛ID：48145596）：1.最小称量值是根据称量重复性计算出来的，比如:十万分之一天平，你称量十次，数值都是一样的，那SD为0，根据W/2000=0.41D,那你的最小称量值就应该是8.2mg，如果不一样，那就得把数值带入计算。 2.如果称量重复性，用的标准砝码越大，那么SD偏差就基本不变了，计算最小称量值就没有意义。所以一般都针对精密天平，千分之一天平和百分之一天平，就只有最小量程。没有必要计算最小称量值了。 链接：
问：生产过程中经常遇到pH（如调pH前后）、浊度等过程检测，而且这些检测大部分是车间自测，这些检测如何控制？1、是否需要取样记录？如果需要记录，是否还需要单独进行编号来防止混淆？2、是否可直接记录检测结果（如pH值），是否有法规支持？ 答（论坛ID：歪把子）：一、法规回顾GMP 312 （42 ）中间控制 也称过程控制，指为确保产品符合有关标准，生产中对工艺过程加以监控，以便在必要时进行调节而做的各项检查。可将对环境或设备控制视作中间控制的一部分。 GMP 5 当生产操作不影响检验结果的准确性，且检验操作对生产也无不利影响时，中间控制实验室可设在生产区内。 GMP 223 物料和不同生产阶段产品的检验应当至少符合以下要求：（七）所有中间控制（包括生产人员所进行的中间控制），均应当按照经质量管理部门批准的方法进行，检验应当有记录； GMP原料药 28（五）应当遵循工艺规程中有关时限控制的规定。发生偏差时，应当作记录并进行评价。反应终点或加工步骤的完成是根据中间控制的取样和检验来确定的，则不适用时限控制。 29生产的中间控制和取样： （一）应当综合考虑所生产原料药的特性、反应类型、工艺步骤对产品质量影响的大小等因素来确定控制标准、检验类型和范围。前期生产的中间控制严格程度可较低，越接近最终工序（如分离和纯化）中间控制越严格。 （二）有资质的生产部门人员可进行中间控制，并可在质量管理部门事先批准的范围内对生产操作进行必要的调整。在调整过程中发生的中间控制检验结果超标通常不需要进行调查。 （三）应当制定操作规程，详细规定中间产品和原料药的取样方法。 （四）应当按照操作规程进行取样，取样后样品密封完好，防止所取的中间产品和原料药样品被污染。 54必要时，中间产品应当留样，以满足复试或对中间控制确认的需要，留样数量应当充足，并在适宜条件下贮存。 主要找了这些规矩。 1、是否需要取样记录？如果需要记录，是否还需要单独进行编号来防止混淆？ 答：按法规要求要取样就要有记录，当然记录的形式可以是岗位操作记录、单独的取样记录、取样监测记录等。这个只要质量部门批准就行，形式不唯一。 如果不需要放置、即时检测，那没有编号的必要。若有序列测定的需求，则应该制定编号规则并落实。毕竟原料药29-（四）有明确要求。 2、是否可直接记录检测结果（如pH值），是否有法规支持? 答：至少要有明确的检验方法的指导文件如岗位操作规程、仪器操作规程等来确保人员能够获得可操作的文件。同时，按照原料药29-（二）要求，这些关键现场质量控制行为的人员应经过质控系统的培训和考核（必须是在质控现场的实践考核且通过考核）。 那么，具备了上述两项以后，记录检验结果在哪里反而不重要了。但一般情况应记录在批生产记录中。见GMP-223(七)。这里没有要求必须是检验记录。 额外的提醒，如果取样量较少，在可以忽略的情况下，可以不计入物料平衡（这一点未见法规支持，但通常实践如此，未见此类缺陷项）。 链接：
“赤健天麻，聪明人一辈子不糊涂的保护神。” 联系方式: 天麻妹18284005401； 杨曙光13908125612； 微信同号。
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发表于 2020-6-1 10:17:35
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