关于API原料药生产混批的界定问题

ZhangBN · 发表于 2020-8-16 22:58:05

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本企业要新上一个原料药生产线，其中涉及活性炭精制脱色步骤，整条线包括2台精制脱色釜A和B，请问，如果将前步不同批的A和B两批物料分别溶解脱色后经过滤器后合并到一台结晶釜中结晶，算不算混批？因为今天听“专家”说这样是不允许的，算混批。可我掌握的知识是只有到总混时候才能算混批，这种同样都是液态的中间体合并结晶是否允许呢？另外，由于物料性质的原因，结晶时容易把罐，如果前步物料结晶完成后放走去离心，附着在罐壁上的物料是否必须清理干净？可以不清理，直接放入新一批物料结晶么？这样算不算混批，GMP是否允许呢？因为这个产品在2000年前后干的时候，当时就是不清，直接结晶，然后等大清在清，因为如果批批清理的话一是费时费力，二是影响收率，还请各位大佬指点迷津，在此感谢了

118317474 · 发表于 2020-8-17 11:39:56

ZhangBN 发表于 2020-8-17 11:05
ICHQ78.4中写的“生产过程中来源于单一批次的混合（一批结晶分批离心）或者将几个小批号混合以供进一步生产 ...

“进一步生产”，应该理解为还有化学步骤，不是API的脱色等后续处理。

novacyl277 · 发表于 2020-8-17 07:44:36

嗯，算混批。

zxb6668 · 发表于 2020-8-17 07:58:36

可以算是混批。关键是你后边的结晶后的工艺还有混合吗？如果有就不要把这里作为混批。不然比较麻烦，主要是工艺参数的变化因素太多，控制需要大量的验证证明混批前的两个脱色工艺所得，对结晶的晶型、粒度大小及分布没有影响。
建议还是采用专家说的做。

毛驴张 · 发表于 2020-8-17 08:10:07

这不是混批的小问题吧！这应该算是共线生产了！印象里共线生产要去药监局做类似备案的事情，并且提交一系列的验证、说明相关文件

zhuo2121 · 发表于 2020-8-17 08:22:33

你最初是两批物料，最后合并算是混批吧；你可以加大投料量做成一次投料，可以平分到2台反应釜同时脱色，然后在一起结晶；关于清场：原料药有个亚批的说法，有大清场、小清场；小清场可以不用对设备内部进行清洁。。。但是你要验证最长连续生产周期，确定多久要大清场。

shuspecial2003 · 发表于 2020-8-17 08:37:46

首先得明确，混合的是不是同一个批次的待结晶产品，以及两罐中间体的质量是否一致。
如果是，则混合可视为正常生产的一部分，不认为是混批。

10012 · 发表于 2020-8-17 08:37:52

本帖最后由 10012 于 2020-8-17 08:47 编辑

zhuo2121 发表于 2020-8-17 08:22
你最初是两批物料，最后合并算是混批吧；你可以加大投料量做成一次投料，可以平分到2台反应釜同时脱色，然 ...

他说的粘壁，这个不论大清还是小清，内壁得清干净吧？粘壁这种谁会接受？

偶尔范范小糊涂 · 发表于 2020-8-17 08:48:39

是属于混批，总混是混批，中间体也是混批

10012 · 发表于 2020-8-17 08:49:31

shuspecial2003 发表于 2020-8-17 08:37
首先得明确，混合的是不是同一个批次的待结晶产品，以及两罐中间体的质量是否一致。
如果是，则混合可视为 ...

看他描述的这种情况，貌似是从溶解开始确定批，肯定算混批

zhuo2121 · 发表于 2020-8-17 09:41:10

10012 发表于 2020-8-17 08:37
他说的粘壁，这个不论大清还是小清，内壁得清干净吧？粘壁这种谁会接受？

你知道小清场要做什么项目吗？

yan1302 · 发表于 2020-8-17 09:54:36

不是混批啊。ICHQ7 8.4里说：For the purpose of this document, blending is defined as the process of combining materials within the same specification to produce a homogeneous intermediate or API. In-process mixing of fractions from single batches (e.g., collecting several centrifuge loads from a single crystallization batch) or combining fractions from several batches for further processing is considered to be part of the production process and is not considered to be blending.

10012 · 发表于 2020-8-17 10:30:14

zhuo2121 发表于 2020-8-17 09:41
你知道小清场要做什么项目吗？

ZhangBN · 发表于 2020-8-17 10:54:29

10012 发表于 2020-8-17 08:49
看他描述的这种情况，貌似是从溶解开始确定批，肯定算混批

不是从溶解开始确定批，最终商业批是在总混算

ZhangBN · 发表于 2020-8-17 10:58:05

shuspecial2003 发表于 2020-8-17 08:37
首先得明确，混合的是不是同一个批次的待结晶产品，以及两罐中间体的质量是否一致。
如果是，则混合可视为 ...

分别从2个溶解罐中出来的是两批待结晶物料（合格中间品的质量是一样的），同时进入一个结晶罐中结晶，是否算混批？我们批的定义不是从结晶罐算，而是在后面总混才算是批的概念

ZhangBN · 发表于 2020-8-17 11:05:34

ICHQ78.4中写的“生产过程中来源于单一批次的混合（一批结晶分批离心）或者将几个小批号混合以供进一步生产是被视为生产过程的一部分，而非这里所指的“混合””
我这个是两小批号的待结晶中间体，混合，按照ICH说的，不算混批，我理解的对不？

ZhangBN · 发表于 2020-8-17 11:07:20

zxb6668 发表于 2020-8-17 07:58
可以算是混批。关键是你后边的结晶后的工艺还有混合吗？如果有就不要把这里作为混批。不然比较麻烦，主 ...

只是两小批精制料液汇总到一个结晶罐中共同结晶，当然，在结晶后还有一部双锥混合，我们将混合步骤确定为正式的商业批

ZhangBN · 发表于 2020-8-17 11:08:44

zhuo2121 发表于 2020-8-17 08:22
你最初是两批物料，最后合并算是混批吧；你可以加大投料量做成一次投料，可以平分到2台反应釜同时脱色，然 ...

等于我小清场，挂壁的物料可以不清是吧？

zhuo2121 · 发表于 2020-8-17 11:31:08

ZhangBN 发表于 2020-8-17 11:08
等于我小清场，挂壁的物料可以不清是吧？

问题321：第一百九十四条和第二百零一条的区别；“每次”“每批”企业要做到在每批生产结束后要清场设备和场所与本次生产有关的物料，那是否每批压片结束后要把所有的模具和冲头都折下来清场使之符合要求？
答：“每次”“每批”的表述没有本质的区别。第一百九十四条和第二百零一条都要求每个生产阶段生产结束后进行清场，第一百九十四条的内容是讲清场的原则要求，主要是生产后的清场要求和生产前的清场确认的要求，第二百零一条主要是清场记录的具体要求。药品生产根据剂型、生产工艺要求、生产作业方式等不同，清场可采用单批次生产或多批次连续生产两种方式。对于连续生产，经过风险评估，可以采用大清场或小清场两种方式。
点评：单批次生产的产品每次结批后需要把所有与物料接触的部分进行彻底的清洁、清场，所有与上批相关的生产物料、文件等清离现场，使之符合下次生产的要求，即所谓的“大清场”，即包括把所有的模具和冲头都折下来清洁。多批次连续生产的产品可以在批与批间进行所谓的“小清场”即仅需将标识有上一批批号的产品、文件等与下批生产无关的物料进行清场。不必把所有的模具和冲头都折下来清洁，对设备外表面及环境进行清洁。

shuspecial2003 · 发表于 2020-8-17 14:41:12

ZhangBN 发表于 2020-8-17 10:58
分别从2个溶解罐中出来的是两批待结晶物料（合格中间品的质量是一样的），同时进入一个结晶罐中结晶，是 ...

你试试可以把你们的两罐产品定义成同一个批号分成了两罐，或两个亚批号，结晶前并罐，就欧啦

[原料药] 关于API原料药生产混批的界定问题

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