2021年中国企业首封FDA警告信

nicolechan

文〡科志康

因为COVID-19疫情的流行导致的旅行限制，FDA、EMA都开启远程监管评价，通过远程文件进行审查或通过视频技术虚拟实时检查，包括对境外检查。在2021年1月26日，FDA官网公布今年我国企业第一份警告信，也是通过远程文件审查产生的。远程文件审理是FDA检查员依据《联邦食品、药品和化妆品法案》（FD&C Act）704(a)(4)的要求，在2020年3月31日审查记录和其他信息做出的。

这一封基于2020年的远程记录审查发出的FDA警告信，对中国乃至其它境外药品生产企业都具有重大影响。

以下为这封警告信中提及的违反CGMP问题。

1、企业未能在放行前对每批药品进行适当的实验室鉴定，证明符合药品的最终规范，包括每种活性成分的特性和规格（21 CFR 211.165(a)）。

该企业向FDA列出其OTC产品，包括洗手液1、XX、XX产品和XX。检察人员对企业提供的记录和其他信息发现，该企业没有对运往美国的药品进行充分的成品检验。例如，无论是在内部还是由第三方执行，提交的OTC XX成品的测试报告没有包括足够记录，证明对活性成分的特性和规格进行了适当的XX测试，缺乏测试方法，只列出了设备。2020年5月8日FDA在后续沟通中要求提供此缺失信息时，企业重申了最初的回复，并补充说用第三方测试实验室进行分析测试，但没有包括第三方实验室使用的特性和规格测试的规范或方法。以上回复表明，该企业未对活性成分的特性和规格进行分析测试，如果没有充分测试，就没有科学证据表明药品批次在放行前符合适当的规格。

1由于COVID-19流行期间对酒精洗手液需求的增加，FDA于2020年3月19日发布了《行业指南：公共卫生紧急事件（COVID-19）期间酒精洗手液产品生产临时政策》，并随后多次更新了指南，最近一次更新是在2020年8月7日。本指南传达了FDA临时政策，如果企业在公共卫生紧急情况期间准备了供消费者使用（或作为卫生保健人员洗手用）的酒精洗手液，某些情况下，FDA不打算对违反FD&C Act 501(a)(2)(B)规定的CGMP的公司采取行动。尽管如此，这些情况仅适用于指南中规定的成分和配方生产洗手液产品，但对药品标签的审查表明，其产品生产不符合FDA在指南中规定的临时政策。

FDA检查发现，该企业已向美国发运了几批洗手液。针对本函，提供依据704(a)(4)要求索取检查记录之前和之后所有向美国出口的药品，信息如下：

•化学和微生物规格清单，包括测试方法，用于在做出批量处置决定之前的分析每批药品。

•对保留样品进行全面化学和微生物测试的行动计划和时间表，以确定自本函日期到有效期前运往给美国所有批次的药品质量。

•一份摘要，包含每批储备样品测试结果。如果检测结果显示药品质量不合格，应迅速采取纠正措施，如通知顾客和召回产品。

•对实验室操作、程序、方法、设备、文档和分析员能力进行全面、独立的评估。在此基础上，提供一个详细的计划来补救和评估气压实验室体系的有效性。

•所有运往美国的批次在有效期内的洗手液甲醇测试结果。

2、企业未能对药品各成分进行至少一次检验，以验证特性（21 CFR 211.84(d)(1)）。

根据企业提供的记录和信息，无法证明企业对用于药品生产的原料进行特征鉴定。

例如，当询问是否执行原材料鉴定时，企业回答说测试是由供应商完成的。但在2020年5月8日当FDA在后续沟通中询问做了哪些鉴定试验时，企业提供了XX供应商分析证书（COA）不包括鉴定试验的规范或结果，并且没有提供文件证明企业已经对供应商进行了资格认证或者已经验证了供应商COA上的信息，也没有提供与从工厂装运的其他产品相关的鉴定试验信息。

针对本函，提供依据704(a)(4)要求索取记录之前和之后出口美国的药品中使用的所有成分提供以下信息：

•对材料系统进行全面、独立的审查，以确定成分、容器和密封件的所有供应商是否都合格，并为材料指定适当的有效期或重新测试日期。审查还应确定来料控制是否足以防止使用不合适的成分、容器和密封件。

•化学和微生物质量控制规范，用于测试和放行生产中使用的每批成分。

•描述如何测试每批成分是否符合所有适当的鉴定、规格、质量和纯度的规范。如果计划接受供应商COA结果，而不是测试每批成分的规格、质量和纯度，请说明如何通过初始验证和定期重新验证来确定供应商结果的可靠性。我们指出，不管供应商测试结果验证，每批成分都需要进行特征鉴定。

•一份含有所有成分的测试结果摘要，以评估每个成分制造商COA的可靠性，包括企业描述COA验证程序的SOP。

•对合同实验室设施认证和监督的计划摘要，该合同实验室设施测试生产药品中使用的活性成分。

3、企业未能建立并遵循充分的书面测试计划，以评估药品稳定性，并用稳定性测试结果确定适当的储存条件和有效期（21 CFR 211.166(a)）。

企业未提供足够的稳定性数据来证明药品的化学性质在标示有效期内是可以接受的。例如，XX的稳定性数据不包括活性成分的测试。因此，这些数据不能证明药物的活性成分在整个保质期内是稳定的。此外，提供的数据不包括微生物稳定性数据。

针对本函，提供依据704(a)(4)要求索取记录之前和之后出口美国所有药品的以下信息：

•全面、独立的评估以及纠正和预防措施计划，以确保稳定计划的充分性。您的补救计划应包括但不限于：

o稳定性指示方法

o允许分销前，对每种药品在其上市容器封闭系统中的稳定性进行研究

o一个进行中的计划，每年添加每种产品的代表性批次到计划中，以确定保质期是否仍然有效

o每个时间点测试具体属性的详细定义

o 2016年1月1日至今，所有产品持续稳定性计划中的所有稳定性数据

•描述这些和其他补救稳定性计划要素的所有程序

4、企业未能建立适用于质量控制部门的充分书面责任和程序（21 CFR 211.22(d)）。

已提交的记录和信息表明企业缺乏合格的质量部门（QU）。例如，贵公司未能提供足够的书面程序来履行质量管理职责，如批记录审核、供应商资格认证、设备资格认证和校准、工艺验证、清洁验证和年度产品审核。

针对本函，请提供：

•全面的评估和补救计划，以确保企业QU获得有效运作的权力和资源。评估还应包括但不限于：

o确定企业使用的程序是否健全和适当

o QU监督整个运营过程，评估对制度的遵守情况

o在作出处置决定之前，对每批产品及其相关信息进行完整和最终的审查

o监督和批准调查和履行所有其他QU职责，以确保所有产品的特征、规格、质量和纯度

CGMP顾问推荐

根据FDA在该企业发现的违规行为的性质，FDA强烈建议聘请符合21 CFR 211.34规定的合格顾问，协助企业满足CGMP要求。FDA还建议合格的顾问对企业CGMP合规性进行全面审核，并评估纠正和预防措施的完成情况和有效性，然后再寻求解决企业与FDA的合规状态。使用顾问并不能免除企业遵守CGMP的义务，企业执行管理层仍然负责解决所有缺陷和系统缺陷，以确保持续的CGMP合规性。

FDA于2020年9月23日将该企业生产的所有药品和药品列入进口警报66-40。

笔者解读：

首先，FDA对OTC生产企业的监管也日益严密，不会因为是OTC产品就放松要求。问题1-3都是针对企业产品质控检测的不足，基于前3个问题，问题4直接上升到企业的质控部门无法履行其质量管理职责。虽然未亲临现场，但企业提供的内部程序文件和质控记录暴露了该企业没有合格的质控能力，依赖供应商或第三方实验室完成检测，但根据CGMP规定，企业必须对供应商或第三方实验室进行质量审核和管理，确认并验证其测试结果，所以，无论是处方药生产企业，还是OTC产品生产企业，都必须建议完善的质量管理体系，建立相应的质控能力，而不能做撒手掌柜，把自家产品的质量完全放手给供应商和第三方实验室。

其次，在2020年3月31日收到索取的记录和其他信息后，FDA在2020年5月8日与企业进行了后续沟通，但企业并没有尽到最大努力对FDA提出问题（成品和成份的质控测试）给出清晰全面的回复，仅仅是简单重申了最初的回复，过度依赖供应商和第三方实验室的数据结果，而无视测试报告并不充分满足质控要求，以及自己未履行对供应商和第三方实验室的审查监督。

最终，该企业产品被列入进口警报66-40，将无法出口美国。今后FDA可能会继续通过远程文件审查评估制药企业的CGMP合规情况。药企需要认真对待FDA的这类审查，打铁还需自身硬，加强自身质量管理能力，文件记录要准备充分，严格按照规程执行，才不会被FDA警告和列入进口禁令。

来源：https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/yuyao-yijia-daily-chemical-co-ltd-610487-01222021

边地伯爵

OTC？     

yunxuan09071

学习了，感谢分享

Doitasyoulike

国内日化做美国OTC都一个味

gmy0061

他山之石可以攻玉

Cory0971

安全再安全

lzliu

谢谢分享，学习了