【穆恩杯】无菌生产之生产时限的探讨

生活不止眼前

无菌生产之生产时限的探讨

   无菌生产管理中生产时限是一个比较关键的点，相关法规指南也对生产时限做出了明确的要求，许多法规和指南是会提到hold time或holding time，持续时间、保持时间、最长生产时间等，你在法规/指南中搜索这个关键词，会出现许多与时限相关的规定，有些规定并没有说时限的具体数值，而是说在某一方面，我们要制定相关的时限要求，法规的主要意思就是我们的设备、物料在特定的条件下保持了一个时间间隔的要求，对于生产时间的要求是很重要的方面，现阶段不能无限的延长生产时间，既使在以后连续化生产工艺的发展，连续化生产可能会弱化批的概念，就会变成一段时间的生产定为一个批，但也有对于生产时间的要求。我国GMP，EU GMP 包括WHO等都建议我们在无菌生产的各个阶段都应进行hold time 的研究，同时对于生产时限的条件要经过验证。确定我们所制定的生产时限是合理的、科学的，是能生产出符合用途和法规要求的产品的。

    CCS污染控制策略的宗旨就是在无菌药品生产中要考虑的减少微生物、颗粒及热原方面的污染风险，对于生产时限的要求也是围绕着这样的一个宗旨进行的。虽没在CCS策略的要求中有明确的提出关于hold time这们直接的字眼，但提到了几个相关的部分，他是这样写的无菌生产体系是一个庞大的体系，要对起始物料进行一个控制，包括中间产品的工艺控制，物料的整个生产过程中要经过各工序配制、过滤、暂存都要进行控制，然后我的工艺风险要经过一个评估，我评估和质量风险点在生产中在采取控制的措施，并且这些措施要在工艺验证中经过取样和检测，以确认风险确实降低了或受控了。在清洁消毒方面，无菌生产的设备、环境清洁消毒的一些操作要能够减少微生物和滋生，减少热原的污染。

    第一无菌制备和物料处理的各个环节的持续时间应限定在规定的和经过验证的最大时间限度内，就是对生产时限要有规定，第二制定的这个时限要经过验证，第三它是一个最大的限度，生产是不能超过这一最长的生产时限，我们要从下面这几个方面来开展工作， 对于设备、组件和容器的清洁、干燥及灭菌的保持时间要的要求，不管是进行什么操作都要有一个时间要求，对于清洁后保持的状态，这个清洁的状态能够维持多久应做一个详细的规定，灭菌设备、部件和容器具在使用前和生产期间的保持时间，还在就是洁净环境如关键生产区域的RABS和隔离器在组装前和灌装期间的保持时间，就是说隔离器在经过灭菌处理后，灭菌后到灌装的保持时间应有规定。我想上述据说的保持时间都要有要求，这些谈到细节的问题了，我想做的好的无菌生产企业对这些会有明确的规定。

    对于产品配制开始到灭菌或过滤除菌到无菌灌装结束之间的最大生产时间，考虑到产品不同应制定一组最大的生产允许基时间。这一组时间内可依据工序的不同再细分成一个个的工序最长生产时间。如已灭菌到灌装前的保持时间，称量的时间、灌装的时间、灭菌后容器和密封组件（小瓶、胶塞等在经过处理后）在使用前有最大暴露时间。

   总结下与生产有关的时间有这些方面，但不限于这些：设备时限包括设备的清洁时限要求、设备的灭菌时限要求。物料的时间要求包括原辅料称量后至使用的时限要求，辅助用品如消毒剂配制后到使用的时限要求。工艺时限包括工艺最长的生产时间，各工艺分步的操作时限。还有与清洁验证有关的连续生产时限，生产结束至清洁的时限要求，清洁后的最长保存时限等。

wsx

内容至少要讲一下各个时限怎么做吧。抄几个法规或者指南要求没有什么启发。

生活不止眼前

wsx 发表于 2021-8-8 11:11
内容至少要讲一下各个时限怎么做吧。抄几个法规或者指南要求没有什么启发。

抛砖引玉，其实就是告诉我们在生产活动中这些时限是我们要关注的，怎么做我想不同的企业会有不同的做法，应结合自己的实际情况，举个例子，关于灭菌时限我们还是要依据灭菌决策树来确认灭菌工艺，选择了参数就要对参数进行验证。产品从生产到灭菌的最长间隔时间我们也要进行验证，然后用这个时限来指导我们的生产。
第二在清洁验证中，我们的最长生产时限也要经过验证，因为污染物会随着生产时间的延长会积累，我们应模拟我们的最差条件，假如是连续生产一周，那就在连续生产一周后进行清洁后的取样，检测微生物水平。@wsx请多指教

luckylala

您好，请问是穆恩杯的征文文章吗？

生活不止眼前

luckylala 发表于 2021-8-8 22:01
您好，请问是穆恩杯的征文文章吗？

是的，不好意思，没有冠名，我现在改不了了，您能帮我改一下吗？

yuansoul

在位-- 在态 时长

而不是 所谓 生产时限

luckylala

生活不止眼前 发表于 2021-8-9 08:11
是的，不好意思，没有冠名，我现在改不了了，您能帮我改一下吗？

好的，谢谢您的支持

likadu

感谢老师的关注及投稿，稍后请加工作人员微信：ouryaojjw，备注“征文”，便于征文后续的联络，同时会把您统一邀请入本次征文群，征文结束会发暖群小红包，再次感谢支持～

liuchaons

wsx 发表于 2021-8-8 11:11
内容至少要讲一下各个时限怎么做吧。抄几个法规或者指南要求没有什么启发。

验证（除菌过滤工艺验证、产品工艺验证、清洁验证、APS模拟），工艺时限和无菌保证的时限